早发性抑郁及其神经基础(1)
摘要 儿童期和青少年期抑郁(早发性抑郁)表现出与成年期抑郁不同的一些临床症状、药物疗效和生理反应特征，导致这些差异的神经生物学基础目前尚不清楚。儿童期和青少年期神经系统的发展变化可能参与早发性抑郁的病生理，尤其是单胺能神经递质系统结构和功能的变化与早发性抑郁的生理和药物治疗反应密切相关。早发性抑郁动物模型的建立是研究早发性抑郁脑机制的基础，未来研究的重点是发展有效的早发性抑郁治疗药物和早期心理行为干预技术。
关键词 儿童期，青少年期，早发性抑郁，单胺能神经递质。
分类号 B845
早发性抑郁症(Early-onset Depression)是指在未成年期(主要包括儿童期和青少年期)发病的抑郁症。调查显示，重症抑郁的流行率在儿童中约为2%，在青少年中明显升高约为8%。早发性抑郁严重影响儿童和青少年心理社会功能的正常发展，并可能造成终生损害。研究早发性抑郁的神经生理基础，发展有效的早发性抑郁治疗药物和早期心理行为干预技术，具有重要意义。
, 百拇医药
1 儿童期和青少年期的界定
青少年期实质是从儿童向成年逐步转变的阶段。这一过程发生很多生理和心理社会行为改变，但没有单一的事件能够作为其开始和中止的标志性信号。其中，青春期是青少年后期出现明显神经内分泌改变的阶段。根据青春期性激素水平明显变化和促性腺激素分泌周期出现的特点，一些研究通过检测性激素水平的改变，即以性激素水平急剧升高的时间点作为青春期的开始，但也有研究以促性腺激素分泌的日周期出现作为青春期的开始。显然，后者出现的时间要晚于前者。因此不难理解已有的研究文献报道雌性大鼠的青春期最早到28天，而雄性大鼠的青春期最晚到60天出现。
尽管青少年期起止时间点并没有明确的划分标准，不同物种的研究表明，从人类到其他物种，包括灵长目和啮齿类动物都存在着这样一个转变阶段，例如出现类似的青少年期特有的行为转变，如社会交往、冒险行为、新颖寻求行为增加等。同时在这一阶段脑的结构和功能，如前额叶皮质等脑区发生显著的神经改变。青少年期种系间神经行为特征的类似性构成了人类青少年期动物模型研究的基础。
, 百拇医药
根据研究文献，本文按照比较宽泛的年龄划分方式，人类的儿童期大致从6～12岁，青少年期大致从13～18岁。啮齿类动物青少年期大致在断乳后21～60天。本文主要包含了在Medline数据库检索到的符合上述年龄阶段的相关研究文献。
2 人类早发性抑郁与成年抑郁的比较研究
儿童、青少年和成年抑郁的临床诊断都采用DSMⅣ标准。这反映了一种认为儿童和青少年抑郁的结构和性质与成年抑郁相似的观点。但这一观点的准确性尚有待证实。一些研究表明，不同年龄发病的抑郁患者在临床症状、神经生理反应和药物治疗反应等多方面均存在差异。
2.1 临床症状差异
与成年期抑郁相比，早发性抑郁的症状和病程更为严重，如发作期更长、发作次数更多、复发率更高、病程慢性化和致残率更高等。追踪研究发现，早发性抑郁患者复发的风险较成年早期发作的抑郁高4倍；在首次发作的2年内，有45%的早发性抑郁复发，在首次发作的5年内，有70%的早发性抑郁患者复发。约50%的早发性抑郁可能慢性迁延至成年，而成年抑郁患者的病史资料统计结果表明，约50的患者有抑郁早期发作的经历。
, 百拇医药
与成年抑郁相比，早发性抑郁另一个非常显著且被重复验证的特点是与其他心理行为疾病共病的比率更高。超过90%的早发性重症抑郁同时发生其它类型的心理行为异常，最常见的如焦虑、分裂性行为或物质滥用等，这使得其临床诊断和治疗复杂化。据统计，早发性抑郁共病焦虑的比率高达70%，约25%的患者伴有其他行为疾病(多动症，攻击行为等)。早发性抑郁患者酒精和药物滥用的风险也更高。早发性抑郁发展成双相抑郁的比率(约31.7%)远远高于成年期抑郁(约3.9%)。精神病性抑郁在成年患者中的转变率约3%，而青少年患者约为28%。
此外，早发性抑郁是自杀的高风险因素。纵向追踪研究调查表明，多达5%～10%的青少年重症抑郁患者在首次发作的15年内自杀，也有报道3%～7%的青少年重症抑郁患者在首次发作的10～20年内自杀。
2.2 神经生理反应差异
成年抑郁症患者出现复杂的行为，脑和神经内分泌系统活动的改变。其中，下丘脑一垂体一肾上腺皮质(hypothalamus-pimitary-adrcnal，HPA)轴功能亢进和脑内单胺能神经递质系统功能异常是常见的病理改变。
, 百拇医药
HPA轴功能亢进表现在HPA轴分泌的激素，包括促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)、促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropie Hormone，ACTH)和糖皮质激素的基础水平，以及HPA轴的应激反应性增强。成年抑郁患者的基础皮质醇分泌通常增加。据统计，约50%的成年抑郁患者24小时基础可的松平均分泌水平升高，而在儿童和青少年抑郁患者中则未能或极少(低于10%)观察到类似的改变。动态检测结果表明，尽管早发性抑郁患者可的松的日均分泌量没有增加，但其可的松分泌的节律发生改变，在睡眠期可的松的释放量增加，而正常情况下在这一阶段HPA轴处于低反应期.这些结果可能反映了可的松水平分泌的日间变异增加，而不是整体可的松活动增加。因此，早发性抑郁可的松水平的改变更可能是由于HPA轴的异常调节而不仅仅是过度反应。此外，CRH刺激诱发成年抑郁患者出现可的松分泌增加而ACTH分泌降低的特征性反应模式。然而，儿童期和青少年期重症抑郁患者CRH刺激后的可的松和ACTH水平与其正常对照组相比均没有差异。
, 百拇医药
抑郁症的单胺能神经假说认为，单胺能神经系统，尤其是5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能系统功能不足是导致抑郁症的重要原因。5-HT前体物或5-HT直接或间接激动剂能够刺激HPA轴和泌乳素反应。有证据表明，儿童，青少年和成年抑郁患者都存在5-HT能系统的失调，但其异常的表现并不相同。5-HT前体物或5-HT激动剂导致成年抑郁患者的泌乳素分泌减少，且刺激后泌乳素的分泌量与抑郁的程度负相关。与此相反，抑郁或具有攻击性的儿童在接受5-羟色胺前体物fenfluramine，L-5-HTP后，大多数表现出泌乳素分泌增加，且泌乳素的水平与其临床症状测评呈正相关。此外，突触后5-TH1B受体激动剂m-Chlorophenylpiperazine(mCPP)并不影响成年抑郁患者的泌乳素反应。但13～17岁早发性抑郁患者对mCPP诱发的泌乳素和皮质醇反应较其安慰剂对照组明显增强。, 百拇医药(王玮文 谢 希 邵 枫)
关键词 儿童期，青少年期，早发性抑郁，单胺能神经递质。
分类号 B845
早发性抑郁症(Early-onset Depression)是指在未成年期(主要包括儿童期和青少年期)发病的抑郁症。调查显示，重症抑郁的流行率在儿童中约为2%，在青少年中明显升高约为8%。早发性抑郁严重影响儿童和青少年心理社会功能的正常发展，并可能造成终生损害。研究早发性抑郁的神经生理基础，发展有效的早发性抑郁治疗药物和早期心理行为干预技术，具有重要意义。
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1 儿童期和青少年期的界定
青少年期实质是从儿童向成年逐步转变的阶段。这一过程发生很多生理和心理社会行为改变，但没有单一的事件能够作为其开始和中止的标志性信号。其中，青春期是青少年后期出现明显神经内分泌改变的阶段。根据青春期性激素水平明显变化和促性腺激素分泌周期出现的特点，一些研究通过检测性激素水平的改变，即以性激素水平急剧升高的时间点作为青春期的开始，但也有研究以促性腺激素分泌的日周期出现作为青春期的开始。显然，后者出现的时间要晚于前者。因此不难理解已有的研究文献报道雌性大鼠的青春期最早到28天，而雄性大鼠的青春期最晚到60天出现。
尽管青少年期起止时间点并没有明确的划分标准，不同物种的研究表明，从人类到其他物种，包括灵长目和啮齿类动物都存在着这样一个转变阶段，例如出现类似的青少年期特有的行为转变，如社会交往、冒险行为、新颖寻求行为增加等。同时在这一阶段脑的结构和功能，如前额叶皮质等脑区发生显著的神经改变。青少年期种系间神经行为特征的类似性构成了人类青少年期动物模型研究的基础。
, 百拇医药
根据研究文献，本文按照比较宽泛的年龄划分方式，人类的儿童期大致从6～12岁，青少年期大致从13～18岁。啮齿类动物青少年期大致在断乳后21～60天。本文主要包含了在Medline数据库检索到的符合上述年龄阶段的相关研究文献。
2 人类早发性抑郁与成年抑郁的比较研究
儿童、青少年和成年抑郁的临床诊断都采用DSMⅣ标准。这反映了一种认为儿童和青少年抑郁的结构和性质与成年抑郁相似的观点。但这一观点的准确性尚有待证实。一些研究表明，不同年龄发病的抑郁患者在临床症状、神经生理反应和药物治疗反应等多方面均存在差异。
2.1 临床症状差异
与成年期抑郁相比，早发性抑郁的症状和病程更为严重，如发作期更长、发作次数更多、复发率更高、病程慢性化和致残率更高等。追踪研究发现，早发性抑郁患者复发的风险较成年早期发作的抑郁高4倍；在首次发作的2年内，有45%的早发性抑郁复发，在首次发作的5年内，有70%的早发性抑郁患者复发。约50%的早发性抑郁可能慢性迁延至成年，而成年抑郁患者的病史资料统计结果表明，约50的患者有抑郁早期发作的经历。
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与成年抑郁相比，早发性抑郁另一个非常显著且被重复验证的特点是与其他心理行为疾病共病的比率更高。超过90%的早发性重症抑郁同时发生其它类型的心理行为异常，最常见的如焦虑、分裂性行为或物质滥用等，这使得其临床诊断和治疗复杂化。据统计，早发性抑郁共病焦虑的比率高达70%，约25%的患者伴有其他行为疾病(多动症，攻击行为等)。早发性抑郁患者酒精和药物滥用的风险也更高。早发性抑郁发展成双相抑郁的比率(约31.7%)远远高于成年期抑郁(约3.9%)。精神病性抑郁在成年患者中的转变率约3%，而青少年患者约为28%。
此外，早发性抑郁是自杀的高风险因素。纵向追踪研究调查表明，多达5%～10%的青少年重症抑郁患者在首次发作的15年内自杀，也有报道3%～7%的青少年重症抑郁患者在首次发作的10～20年内自杀。
2.2 神经生理反应差异
成年抑郁症患者出现复杂的行为，脑和神经内分泌系统活动的改变。其中，下丘脑一垂体一肾上腺皮质(hypothalamus-pimitary-adrcnal，HPA)轴功能亢进和脑内单胺能神经递质系统功能异常是常见的病理改变。
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HPA轴功能亢进表现在HPA轴分泌的激素，包括促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)、促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropie Hormone，ACTH)和糖皮质激素的基础水平，以及HPA轴的应激反应性增强。成年抑郁患者的基础皮质醇分泌通常增加。据统计，约50%的成年抑郁患者24小时基础可的松平均分泌水平升高，而在儿童和青少年抑郁患者中则未能或极少(低于10%)观察到类似的改变。动态检测结果表明，尽管早发性抑郁患者可的松的日均分泌量没有增加，但其可的松分泌的节律发生改变，在睡眠期可的松的释放量增加，而正常情况下在这一阶段HPA轴处于低反应期.这些结果可能反映了可的松水平分泌的日间变异增加，而不是整体可的松活动增加。因此，早发性抑郁可的松水平的改变更可能是由于HPA轴的异常调节而不仅仅是过度反应。此外，CRH刺激诱发成年抑郁患者出现可的松分泌增加而ACTH分泌降低的特征性反应模式。然而，儿童期和青少年期重症抑郁患者CRH刺激后的可的松和ACTH水平与其正常对照组相比均没有差异。
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抑郁症的单胺能神经假说认为，单胺能神经系统，尤其是5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能系统功能不足是导致抑郁症的重要原因。5-HT前体物或5-HT直接或间接激动剂能够刺激HPA轴和泌乳素反应。有证据表明，儿童，青少年和成年抑郁患者都存在5-HT能系统的失调，但其异常的表现并不相同。5-HT前体物或5-HT激动剂导致成年抑郁患者的泌乳素分泌减少，且刺激后泌乳素的分泌量与抑郁的程度负相关。与此相反，抑郁或具有攻击性的儿童在接受5-羟色胺前体物fenfluramine，L-5-HTP后，大多数表现出泌乳素分泌增加，且泌乳素的水平与其临床症状测评呈正相关。此外，突触后5-TH1B受体激动剂m-Chlorophenylpiperazine(mCPP)并不影响成年抑郁患者的泌乳素反应。但13～17岁早发性抑郁患者对mCPP诱发的泌乳素和皮质醇反应较其安慰剂对照组明显增强。, 百拇医药(王玮文 谢 希 邵 枫)