NMDA受体的结构与药理学特性(3)
合体，对此类三亚基复合体的功能特性的研究更为困难。
2.4 NMDA受体是某些神经系统疾病的治疗靶点
由于NMDA受体与许多脑功能紊乱性疾病有关，因此NMDA受体已经成为许多疾病的治疗靶点。首先，NMDA受体在兴奋毒过程中具有重要作用，此过程是由于谷氨酸过量释放引起NMDA受体被过度激活，细胞内钙离子聚集，最终导致神经元死亡。脑缺血(如中风或脑外伤)、神经退行性疾病(如帕金森病和亨廷顿病)以及癫痫等，均可以使得突触前谷氨酸大量释放，引起兴奋毒的产生。上世纪80年代和90年代发现的NMDA受体拮抗剂，理论上均可以用来治疗这些疾病，但由于其无法接受的副作用(如幻觉、记忆和运动缺失)而不能应用于临床。通过提高拮抗剂对不同亚单位的选择性可以大大降低其副作用，因此，以NMDA受体不同亚单位作为靶点的拮抗剂是目前研究与开发的重要目标。
2.4.1 NR2B亚单位为靶点
, 百拇医药
如前所述，第一代NMDA受体拮抗剂由于其严重的副作用不能应用于临床，人们致力于发现选择性作用于NMDA受体亚型的拮抗剂。目前已发现的低副作用的NMDA受体拮抗剂是苄哌酚醇的衍生物，它们作用于含有NR2B亚单位的NMDA受体N末端。在实验动物模型上已证实，NR2B选择性拮抗剂具有高效的神经保护及镇痛作用。在啮齿类和灵长类动物帕金森病模型上，NR2B选择性拮抗剂单独使用或与L-多巴联合应用也具有明显的效果。令人鼓舞的是，在人类，即使使用最大剂量NR2B选择性拮抗剂，也没有产生非选择性NMDA受体拮抗剂的副作用。然而，第一代的NR2B拮抗剂具有一些非靶点的效应，它可以影响肾上腺素α1受体产生严重副作用。第二代NR2B选择性拮抗剂安全性有很大提高，但到目前为止仍未被许可应用于临床，这主要是由于此类药物可作用于hERG一钾通道并产生心脏毒性作用，此外其很低的口服吸收率也限制了它的推广应用。最近，又有一类与苄哌酚醇结构不同的NR2B选择性拮抗剂被发现，但这类物质是否较苄哌酚醇具有明显的优越性尚无定论。
2.4.2 NR3A亚单位为靶点
, 百拇医药
一般认为，NMDA受体主要表达在中枢神经系统的神经元上，胶质细胞则没有或很少表达。然而，最近研究表明，NMDA受体不仅存在于星形胶质细胞，而且还存在于白质的少突胶质细胞。少突胶质细胞的主要功能是在CNS内形成髓鞘。研究发现，过多的谷氨酸释放(产生的兴奋毒性作用)可引发少突胶质细胞的死亡及髓鞘的脱失，此病变多见于损伤性神经系统疾病，如脑性麻痹、脊髓损伤、中风和多发性硬化症。以往的观点认为，这种兴奋毒是由于AMPA受体/或海人藻酸受体的激活。最近研究表明，少突胶质细胞形成的髓鞘上存在NMDA受体，但细胞外的镁离子不能完全阻滞髓鞘上的NMDA受体离子通道。在组织缺血过程中，髓鞘上的NMDA受体被激活引起钙离子积聚最终导致髓鞘损伤。NMDA受体拮抗剂可以阻止钙离子的积聚并对缺血诱发的髓鞘损伤有保护作用。有趣的是，这些研究表明，髓鞘NMDA受体具有与神经元NMDA受体不同的通道特征，提示它们由不同的亚单位构成。研究资料已揭示，髓鞘NMDA受体含有丰富的NR2C和NR3A亚单位，由它们形成的受体通道不能被细胞外液的镁离子所阻断。因此，含有NR3A和NR2C亚单位的NMDA受体的选择性拮抗剂将是阻止髓鞘损伤的主要治疗靶点。目前虽然对于NR3A亚单位的药理学特性知之甚少，但已知此亚单位与其配体结合的方式不同于NR1亚单位(尽管二者均具有甘氨酸结合位点)，这些资料表明，人们可以研发出针对NR3A的选择性拮抗剂。然而，NR3A对甘氨酸具有非常高的亲和力，比它对谷氨酸的亲和力高约650倍。这一特点提示，在体的NR3A亚单位可能被内源性甘氨酸紧张性结合，阻滞了它与其它物质的结合：可能只有那些比甘氨酸亲和力更强的NR3A选择性拮抗剂才具有临床治疗意义。
, 百拇医药
2.5 NMDA受体存在的部位
2.5.1 NMDA受体的广泛分布
一般认为，NMDA受体主要分布在神经细胞的突触后膜。在兴奋性神经元，NMDA受体主要分布在树突棘头的突触后膜，且主要分布在突触后致密区(postsynaptic density，PSD)。但近年来的研究显示，NMDA受体不仅存在于突触后膜，还存在于突触前膜。不仅分布于突触后致密区，还分布于PSD的周围或非突触胞膜上。位于突触后致密区以内的NMDA受体被称为突触后NMDA受体，树突棘上突触后致密区周围的NMDA受体被称为突触周NMDA受体(perisynptic NMDAR)，经常也被称为突触外NMDA受体(extrasynaptic NMDAR)。研究发现，突触外NDMA受体的激活取决于多个条件，如神经元的位置与活性，胶质细胞上的转运体以及突触部位谷氨酸的溢出等。突触外存在NMDA受体的典型例子是小脑星形细胞以及视网膜神经节细胞。在这些神经元上，NMDA受体仅存在于突触周膜。当较弱的突触前刺激引起少量谷氨酸释放时，这些受体不能被激活；而给予高强度刺激或高频率刺激时，大量释放的谷氨酸从突触间隙溢出可激活这些受体。研究发现，在皮层的GABA能抑制性中间神经元，NMDA受体主要分布于树突干。而分布在树突干或胞体膜上的NMDA受体与突触周的NMDA受体也不同，它们基本上不能被内源性谷氨酸所激活，研究人员通过膜片钳及谷氨酸解笼锁(uncaged glutamate)的方法研究这些NMDA受体的激活规律与特征。NMDA受体除了广泛分布于神经细胞外，还存在于胶质细胞上，如星形胶质细胞以及少突胶质细胞，这些部位的NMDA受体在亚单位组成及药理学特性等方面均有不同于神经元之处。
, 百拇医药
2.5.2 突触后和突触外的NMDA受体
近年来的研究表明，存在于突触外的NMDA受体更多的含有NR2B和NR2D亚单位。在海马脑片的齿状回区，使用NR2B-NMDA受体拮抗剂所引起的诱发NMDA受体电流的减小要比自发的NMDA受体电流减小更加明显。这表明NR2B-NMDA受体更多地存在于突触外。在小脑的高尔基细胞和海马CA1区的锥体细胞上，已经证实含有NR2B和NR2D亚单位的NMDA受体存在于突触外部位，来自海马CA1神经元或星形胶质细胞的谷氨酸从突触部位溢出可以激活这些受体，这些受体可以被NR2B亚单位的选择型阻断剂所阻断。Tovar和Westbrook证实，在培养的神经元上，含有NR2B亚单位的NMDA受体存在于突触外部位。但NR2B亚单位并不是仅存在于突触外部位，它也与NR2A亚单位共同存在于突触后膜上。研究显示，突触部位的NR2B亚单位在NMDA受体激活后的信号转导以及受体内化方面均具有重要的作用。它可以通过, 百拇医药(韩太真 李延海)
2.4 NMDA受体是某些神经系统疾病的治疗靶点
由于NMDA受体与许多脑功能紊乱性疾病有关，因此NMDA受体已经成为许多疾病的治疗靶点。首先，NMDA受体在兴奋毒过程中具有重要作用，此过程是由于谷氨酸过量释放引起NMDA受体被过度激活，细胞内钙离子聚集，最终导致神经元死亡。脑缺血(如中风或脑外伤)、神经退行性疾病(如帕金森病和亨廷顿病)以及癫痫等，均可以使得突触前谷氨酸大量释放，引起兴奋毒的产生。上世纪80年代和90年代发现的NMDA受体拮抗剂，理论上均可以用来治疗这些疾病，但由于其无法接受的副作用(如幻觉、记忆和运动缺失)而不能应用于临床。通过提高拮抗剂对不同亚单位的选择性可以大大降低其副作用，因此，以NMDA受体不同亚单位作为靶点的拮抗剂是目前研究与开发的重要目标。
2.4.1 NR2B亚单位为靶点
, 百拇医药
如前所述，第一代NMDA受体拮抗剂由于其严重的副作用不能应用于临床，人们致力于发现选择性作用于NMDA受体亚型的拮抗剂。目前已发现的低副作用的NMDA受体拮抗剂是苄哌酚醇的衍生物，它们作用于含有NR2B亚单位的NMDA受体N末端。在实验动物模型上已证实，NR2B选择性拮抗剂具有高效的神经保护及镇痛作用。在啮齿类和灵长类动物帕金森病模型上，NR2B选择性拮抗剂单独使用或与L-多巴联合应用也具有明显的效果。令人鼓舞的是，在人类，即使使用最大剂量NR2B选择性拮抗剂，也没有产生非选择性NMDA受体拮抗剂的副作用。然而，第一代的NR2B拮抗剂具有一些非靶点的效应，它可以影响肾上腺素α1受体产生严重副作用。第二代NR2B选择性拮抗剂安全性有很大提高，但到目前为止仍未被许可应用于临床，这主要是由于此类药物可作用于hERG一钾通道并产生心脏毒性作用，此外其很低的口服吸收率也限制了它的推广应用。最近，又有一类与苄哌酚醇结构不同的NR2B选择性拮抗剂被发现，但这类物质是否较苄哌酚醇具有明显的优越性尚无定论。
2.4.2 NR3A亚单位为靶点
, 百拇医药
一般认为，NMDA受体主要表达在中枢神经系统的神经元上，胶质细胞则没有或很少表达。然而，最近研究表明，NMDA受体不仅存在于星形胶质细胞，而且还存在于白质的少突胶质细胞。少突胶质细胞的主要功能是在CNS内形成髓鞘。研究发现，过多的谷氨酸释放(产生的兴奋毒性作用)可引发少突胶质细胞的死亡及髓鞘的脱失，此病变多见于损伤性神经系统疾病，如脑性麻痹、脊髓损伤、中风和多发性硬化症。以往的观点认为，这种兴奋毒是由于AMPA受体/或海人藻酸受体的激活。最近研究表明，少突胶质细胞形成的髓鞘上存在NMDA受体，但细胞外的镁离子不能完全阻滞髓鞘上的NMDA受体离子通道。在组织缺血过程中，髓鞘上的NMDA受体被激活引起钙离子积聚最终导致髓鞘损伤。NMDA受体拮抗剂可以阻止钙离子的积聚并对缺血诱发的髓鞘损伤有保护作用。有趣的是，这些研究表明，髓鞘NMDA受体具有与神经元NMDA受体不同的通道特征，提示它们由不同的亚单位构成。研究资料已揭示，髓鞘NMDA受体含有丰富的NR2C和NR3A亚单位，由它们形成的受体通道不能被细胞外液的镁离子所阻断。因此，含有NR3A和NR2C亚单位的NMDA受体的选择性拮抗剂将是阻止髓鞘损伤的主要治疗靶点。目前虽然对于NR3A亚单位的药理学特性知之甚少，但已知此亚单位与其配体结合的方式不同于NR1亚单位(尽管二者均具有甘氨酸结合位点)，这些资料表明，人们可以研发出针对NR3A的选择性拮抗剂。然而，NR3A对甘氨酸具有非常高的亲和力，比它对谷氨酸的亲和力高约650倍。这一特点提示，在体的NR3A亚单位可能被内源性甘氨酸紧张性结合，阻滞了它与其它物质的结合：可能只有那些比甘氨酸亲和力更强的NR3A选择性拮抗剂才具有临床治疗意义。
, 百拇医药
2.5 NMDA受体存在的部位
2.5.1 NMDA受体的广泛分布
一般认为，NMDA受体主要分布在神经细胞的突触后膜。在兴奋性神经元，NMDA受体主要分布在树突棘头的突触后膜，且主要分布在突触后致密区(postsynaptic density，PSD)。但近年来的研究显示，NMDA受体不仅存在于突触后膜，还存在于突触前膜。不仅分布于突触后致密区，还分布于PSD的周围或非突触胞膜上。位于突触后致密区以内的NMDA受体被称为突触后NMDA受体，树突棘上突触后致密区周围的NMDA受体被称为突触周NMDA受体(perisynptic NMDAR)，经常也被称为突触外NMDA受体(extrasynaptic NMDAR)。研究发现，突触外NDMA受体的激活取决于多个条件，如神经元的位置与活性，胶质细胞上的转运体以及突触部位谷氨酸的溢出等。突触外存在NMDA受体的典型例子是小脑星形细胞以及视网膜神经节细胞。在这些神经元上，NMDA受体仅存在于突触周膜。当较弱的突触前刺激引起少量谷氨酸释放时，这些受体不能被激活；而给予高强度刺激或高频率刺激时，大量释放的谷氨酸从突触间隙溢出可激活这些受体。研究发现，在皮层的GABA能抑制性中间神经元，NMDA受体主要分布于树突干。而分布在树突干或胞体膜上的NMDA受体与突触周的NMDA受体也不同，它们基本上不能被内源性谷氨酸所激活，研究人员通过膜片钳及谷氨酸解笼锁(uncaged glutamate)的方法研究这些NMDA受体的激活规律与特征。NMDA受体除了广泛分布于神经细胞外，还存在于胶质细胞上，如星形胶质细胞以及少突胶质细胞，这些部位的NMDA受体在亚单位组成及药理学特性等方面均有不同于神经元之处。
, 百拇医药
2.5.2 突触后和突触外的NMDA受体
近年来的研究表明，存在于突触外的NMDA受体更多的含有NR2B和NR2D亚单位。在海马脑片的齿状回区，使用NR2B-NMDA受体拮抗剂所引起的诱发NMDA受体电流的减小要比自发的NMDA受体电流减小更加明显。这表明NR2B-NMDA受体更多地存在于突触外。在小脑的高尔基细胞和海马CA1区的锥体细胞上，已经证实含有NR2B和NR2D亚单位的NMDA受体存在于突触外部位，来自海马CA1神经元或星形胶质细胞的谷氨酸从突触部位溢出可以激活这些受体，这些受体可以被NR2B亚单位的选择型阻断剂所阻断。Tovar和Westbrook证实，在培养的神经元上，含有NR2B亚单位的NMDA受体存在于突触外部位。但NR2B亚单位并不是仅存在于突触外部位，它也与NR2A亚单位共同存在于突触后膜上。研究显示，突触部位的NR2B亚单位在NMDA受体激活后的信号转导以及受体内化方面均具有重要的作用。它可以通过, 百拇医药(韩太真 李延海)