运动抗抑郁作用的神经营养假说(2)
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运动同样能够诱导老龄小鼠海马神经发生。此外，Kronenberg.Bick-Sander，Bunk.Wolf’Ehninger和Kempermann(2006)对运动诱导细胞增殖以及神经发生的作用进行了动力学研究，发现在运动24h后海马新生神经元数量增加2.3倍，并且运动诱导的细胞增殖效应在运动的第3天最为明显，随后细胞增殖可以一直持续到运动的第10天，但在第32天下降到基础水平，这也许是因为细胞增殖对运动刺激的一种适应。另一方面，运动不仅能够增加新生神经元的数量，还可以影响单个新生神经元的形态学指标，表明运动诱导成年海马神经发生的作用不只反映在数量上的增加，还表现在质量上的提高(Redia&Christie，2006；van Praag，Schinder，Christie，Toni，Palmer，&Gage，2002)。值得注意的是，强迫性跑台训练同样能够诱导成年海马神经发生，选择性增强海马LTP(O'Callaghan，Ohle，&Kelly，2007；Udam，Ishido，Kami，&Masuhara，2006)。娄淑杰、刁玮和陈佩杰(2010)研究发现，进行隔周递增强度的跑台训练能够克服细胞增殖对同一运动强度产生的适应，维持运动对海马神经发生的有效刺激作用。该结果也符合“神经源性贮存假说”(Kempermann，2008)，认为运动强度的变化或许代表了新异或者复杂的环境刺激，能够持续诱导海马前体细胞产生新的功能神经元。
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3 脑源性神经营养因子
BDNF是一种具有促进和维持神经元生长、存活以及功能作用的活性蛋白因子，主要由脑组织合成，广泛分布在海马等中枢神经部位。BDNF通过靶源性、自分泌、旁分泌方式与神经细胞上高亲和力的酪氨酸蛋白激酶B(tyrosine protein kinase B，TrkB)受体结合，激活胞内信号传导。并且，海马BDNF的表达与成年海马神经发生相类似，也受到应激与抗抑郁治疗等多种因素的影响，因而在抗抑郁过程中有重要的作用(Duman&Monteggia，2006)。
3.1应激、抗抑郁与BDNF
动物实验表明，急性与慢性限制应激、电击应激、社会分离应激、社会失败应激、强迫性游泳应激以及母爱剥夺应激等方式，都能够减少海马BDNF的表达；相反，长期使用多种抗抑郁药物以及电惊厥治疗(eleetroeonvulsive seizure，ECS)后海马BDNF的表达显著增加(Duman& Monteggia，2006)。重要的是，Scharfman，Goodman，Macleod，Phani，Antonelli和Croll(2005)发现将BDNF直接注入海马能够诱导神经发生，同时产生抗抑郁的作用。而使用BDNF或TrkB表达不足的转基因小鼠，发现阻断BDNF-TrkB通路会抵消抗抑郁药物诱导的海马新生神经元的存活(Sairanen，Lucas，Ernfors，Castren，&Castren，2005)；相反，BDNF过量表达的转基因小鼠会产生抗抑郁作用，提高在强迫性游泳测试(the forced swim test，FST)中的行为表现(Govindarajan，Rao，Nair，Trinh，Mawjee，Tonegawa，&Chattarji，2006)。Karege，Vaudan，Schwald，Perroud和La Harpe(2005)进行尸检分析发现抑郁患者脑BDNF表达减少，但在同一时间内死亡并且曾接受过抗抑郁治疗的患者脑组织的BDNF水平相对较高。此外，Gonul，Akaeniz，Taneli，Donat，Eker和Vahip(2005)发现未接受过抗抑郁药物治疗的重症型抑郁患者的血清BDNF水平明显低于接受药物治疗组以及正常对照组：但是经过8周药物治疗后，患者的血清BDNF水平与对照组比较无显著差异。上述结果表明，BDNF对应激以及抗抑郁治疗的反应类似于神经发生，即应激或抑郁会导致BDNF表达减少，但在抗抑郁治疗后BDNF的表达增加。
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3.2运动与BDNF
新近研究中使用自主跑转轮训练诱导小鼠海马BDNF mRNA表达增加的同时，发现运动小鼠分别在FST、习得性无助(learned helplessness，LH)以及尾部悬垂测试(the tail suspension test，TST)中均表现出了较高的抗抑郁样行为；同时，运动却不能提高BDNF杂合体基因敲除小鼠在FST测试中的行为表现(Duman，Schlesinger，Russell，&Duman，2008)，说明BDNF在运动抗抑郁过程中发挥了重要作用。而有关运动与BDNF关系的报道最早发表于《自然》杂志上，NeepeLGomez-Pinilla，Choi和Cotman(1995)在该研究中发现2夜、4夜或7夜的自主跑转轮训练均能够提高大鼠海马BDNF mRNA水平。进一步研究还发现，运动诱导的BDNF mRNA及蛋白质表达的增加与运动时间的长短有关，持续4周乃至3个月的跑转轮训练同样能够诱导BDNF蛋白质的表达增加，并且隔日训练与每日训练对于提高BDNF蛋白质的表达具有类似的作用(Adlard，Perreau，Engesser-Cesar，&Cotman，2004；Berchtold，ChinnChou，Kesslak，&Cotman，2005；Oli垃Berchtold，Isackson，&Cotman，1998)。另外，Vaynman，Ying和Gomez-Pinilla(2003；2004)发现跑转轮训练在诱导大鼠海马BDNF mRNA表达增加的同时，TrkB mRNA的表达也表现出一致性的上调；而使用特异性免疫黏附因子嵌合物TrkB-IgG(选择性阻断TrkB的作用1能够阻断运动诱导的BDNFmRNA表达增加，认为运动通过激活BDNF-TrkB的正反馈回路，放大BDNF的作用效果，增强TrkB介导的下游信号传导的作用。此外，游泳、跑台跑等运动方式同样能够诱导BDNF mRNA以及蛋白质的表达增加(Huang，Jen，Chen，Yu，Kuo，&Chen，2006；Radak，Toldy，Szabo，Siamilis，Nyakas，Silye，Jakus，&Goto，2006)。
另一方面，Russo-Neustadt，Beard和Cotman(1999)发现20天的跑转轮训练能够有效增强抗抑郁药物丙咪嗪(15mg/kg)以及强内心百乐明(7.5mg/kg)的作用，分别诱导大鼠海马DG、CA1、CA3与CA4区的BDNF mRNA表达增加，类似的干预效果同样能够在老龄大鼠实验中得到证实(Garza，Ha，Garcia，Chen，&Russo-Neustadt，, 百拇医药(王泽军 季 浏 褚听宇)