高稳定性高纯度炎琥宁的生产工艺优化研究
【摘 要】 炎琥宁具有清热、抗菌消炎、抗病毒的作用，但现有工艺制备产品稳定性及纯度不佳造成临床安全性差，本文对炎琥宁的工艺进行优化，主要从成盐剂、成盐温度及溶媒种类进行筛选，优化后可稳定的制备高纯度高稳定性的产品，并对工艺进行生产规模放大研究，产品质量稳定，适合工业化生产。
【关键词】 炎琥宁 成盐剂 稳定性
炎琥宁具有清热、抗菌消炎、抗病毒的作用，主要用于病毒性肺炎、上呼吸道感染、急慢性支气管炎、胃肠道感染等。但是由于炎琥宁分子结构中存在桥型共轭结构及α、β不饱和内酯键，因此其稳定性较差，生产中极容易造成杂质超标，严重影响用药的安全性[1]。
已有文献报道关于炎琥宁的合成工艺主要有： (1).文献报道 [2]穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐反应，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，再分别与碳酸钾、碳酸钠成盐得到炎琥宁。该法所制备产品杂质含量较高，产品稳定性较差；(2).以穿琥宁为原料制备炎琥宁的工艺[3]，即在乙醇中与无机钠盐成盐得到炎琥宁。该工艺收率高，产品溶解性好，但所得产品含量及稳定性不佳。(3).以穿琥宁为原料，在乙醇中与碳酸氢钠成盐得到炎琥宁粗品，再分别用乙酸乙酯：乙醇=2：1混合溶媒重结晶1-3次[4]，得到成品。本工艺提高了产品的含量及稳定性，但是生产成本高，不适合工业化生产。本文对炎琥宁的合成工艺进行优化，以穿琥宁为起始原料，通过筛选不同种类的成盐剂，用乙酸钠盐代替碳酸钠或碳酸氢钠，经过降温结晶，过滤洗涤干燥，得到高纯度高稳定性的炎琥宁，本工艺具有后处理简单，溶剂可回收特点，可规模化生产。
炎琥宁的总杂由1%左右降低到不大于0.3%，含量由95%左右提高到99%左右，并可工业化持续稳定的生产。
现有工艺中以穿琥宁为起始原料，以无机钠盐为成盐剂制备炎琥宁，经过考察发现造成产品纯度与含量低、稳定性差的主要原因为：成盐剂碳酸氢钠容易在乙醇溶液中结晶，造成产品的含量偏低，同时长时间放置造成产品杂质不断升高，导致临床用药副反应甚至死亡等不良反应事故高发，给临床安全性造成风险。
基于以上分析，对成盐剂的种类和用量、成盐温度以及反应溶媒种类等因素分别进行了考察：
1 成盐剂的种类与用量
分别对常用的有机酸钠盐代替无机酸钠盐作为成盐剂与穿琥宁反应，见表1，结果表明有机酸钠盐作为成盐剂可以大幅提高产品的含量。主要原因为：在成盐反应过程中，有机酸钠盐易溶于成盐溶媒中，与穿琥宁反应更彻底，更完全；同时反应完成后，过量的成盐剂又易溶解在结晶溶媒中，避免了在产品中包裹析晶。在有机酸钠盐中，发现乙酸钠盐作为成盐剂质量较好。
2 成盐反应的温度
对成盐温度分别进行考察，见表2，发现成盐反应温度对产品的杂质有密切关系，反应温度过高，成盐剂的弱碱性及高温条件下可导致穿琥宁内酯开环，导致杂质增高，反应温度太低可造成反应过程总产生的杂质又析出来，产品杂质仍然较高，通过不断的筛选验证，发现控制成盐温度在0-10℃反应产品质量最好。
3 反应溶媒的种类
对成盐过程及结晶溶媒的种类进行考察，见表3，主要考察不同极性的单一及混合反应溶媒对产品反应过程及结晶过程的影响，进而对产品质量的影响。对单一的成盐及结晶溶媒进行考察，结果发现溶媒为异丙醇、正丁醇所制备的产品质量不佳，同时收率降低，主要是由于溶媒极性较小，使穿琥宁的溶解度不高，影响反应的动力学因素，使收率降低，同时副產物在极性较小的溶媒中又结晶出来，导致产品的质量不佳；反应及结晶溶媒为溶媒为甲醇或乙腈，产品的质量略有提高，但是产品的收率大幅下降，这主要是由于炎琥宁易溶解于极性较大的甲醇与乙腈中，造成产品的收率较低。对反应溶媒与结晶溶媒不同种类进行了考察，发现产品质量及收率均略有提高，但是对于混合母液的溶媒回收的难度较大，生产成本较高。考察结果表明，成盐与结晶溶媒为单一溶媒乙醇产品质量较高，成本最低。
4 结论
以上工艺优化结果表明：以穿琥宁为起始原料，以乙酸钠为成盐剂，在0-10℃的无水乙醇中反应可得到高纯度高收率的产品。并对此工艺进行了工业生产规模的放大研究，见表4，发现产品质量稳定，均符合质量标准。针对各批次放大产品进行了稳定性考察试验，见图1，结果表明利用优化后的工艺制备的产品稳定性显著强于现有报道的工艺，产品质量显著提高，工艺稳定，适合工业化生产。
参考文献
[1]柏俊，胡士高，刘燕.炎琥宁的合成工艺研究[J].药物研究，2007，10(24)：21.
[2]姚刚，游静，炎琥宁的制备及其工艺优化[J].解放军药学学报，2012，28(4)：325.
[3]范宁，王敬伟，俄丽丹.一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术[P].CN：201010608848，2011-04-27.
[4]贺金凤.一种更为稳定的炎琥宁化合物及其药物组合物[P]. CN：201110247860，2012-03-07. (高峰 陈雪亮)
【关键词】 炎琥宁 成盐剂 稳定性
炎琥宁具有清热、抗菌消炎、抗病毒的作用，主要用于病毒性肺炎、上呼吸道感染、急慢性支气管炎、胃肠道感染等。但是由于炎琥宁分子结构中存在桥型共轭结构及α、β不饱和内酯键，因此其稳定性较差，生产中极容易造成杂质超标，严重影响用药的安全性[1]。
已有文献报道关于炎琥宁的合成工艺主要有： (1).文献报道 [2]穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐反应，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，再分别与碳酸钾、碳酸钠成盐得到炎琥宁。该法所制备产品杂质含量较高，产品稳定性较差；(2).以穿琥宁为原料制备炎琥宁的工艺[3]，即在乙醇中与无机钠盐成盐得到炎琥宁。该工艺收率高，产品溶解性好，但所得产品含量及稳定性不佳。(3).以穿琥宁为原料，在乙醇中与碳酸氢钠成盐得到炎琥宁粗品，再分别用乙酸乙酯：乙醇=2：1混合溶媒重结晶1-3次[4]，得到成品。本工艺提高了产品的含量及稳定性，但是生产成本高，不适合工业化生产。本文对炎琥宁的合成工艺进行优化，以穿琥宁为起始原料，通过筛选不同种类的成盐剂，用乙酸钠盐代替碳酸钠或碳酸氢钠，经过降温结晶，过滤洗涤干燥，得到高纯度高稳定性的炎琥宁，本工艺具有后处理简单，溶剂可回收特点，可规模化生产。
炎琥宁的总杂由1%左右降低到不大于0.3%，含量由95%左右提高到99%左右，并可工业化持续稳定的生产。
现有工艺中以穿琥宁为起始原料，以无机钠盐为成盐剂制备炎琥宁，经过考察发现造成产品纯度与含量低、稳定性差的主要原因为：成盐剂碳酸氢钠容易在乙醇溶液中结晶，造成产品的含量偏低，同时长时间放置造成产品杂质不断升高，导致临床用药副反应甚至死亡等不良反应事故高发，给临床安全性造成风险。
基于以上分析，对成盐剂的种类和用量、成盐温度以及反应溶媒种类等因素分别进行了考察：
1 成盐剂的种类与用量
分别对常用的有机酸钠盐代替无机酸钠盐作为成盐剂与穿琥宁反应，见表1，结果表明有机酸钠盐作为成盐剂可以大幅提高产品的含量。主要原因为：在成盐反应过程中，有机酸钠盐易溶于成盐溶媒中，与穿琥宁反应更彻底，更完全；同时反应完成后，过量的成盐剂又易溶解在结晶溶媒中，避免了在产品中包裹析晶。在有机酸钠盐中，发现乙酸钠盐作为成盐剂质量较好。
2 成盐反应的温度
对成盐温度分别进行考察，见表2，发现成盐反应温度对产品的杂质有密切关系，反应温度过高，成盐剂的弱碱性及高温条件下可导致穿琥宁内酯开环，导致杂质增高，反应温度太低可造成反应过程总产生的杂质又析出来，产品杂质仍然较高，通过不断的筛选验证，发现控制成盐温度在0-10℃反应产品质量最好。
3 反应溶媒的种类
对成盐过程及结晶溶媒的种类进行考察，见表3，主要考察不同极性的单一及混合反应溶媒对产品反应过程及结晶过程的影响，进而对产品质量的影响。对单一的成盐及结晶溶媒进行考察，结果发现溶媒为异丙醇、正丁醇所制备的产品质量不佳，同时收率降低，主要是由于溶媒极性较小，使穿琥宁的溶解度不高，影响反应的动力学因素，使收率降低，同时副產物在极性较小的溶媒中又结晶出来，导致产品的质量不佳；反应及结晶溶媒为溶媒为甲醇或乙腈，产品的质量略有提高，但是产品的收率大幅下降，这主要是由于炎琥宁易溶解于极性较大的甲醇与乙腈中，造成产品的收率较低。对反应溶媒与结晶溶媒不同种类进行了考察，发现产品质量及收率均略有提高，但是对于混合母液的溶媒回收的难度较大，生产成本较高。考察结果表明，成盐与结晶溶媒为单一溶媒乙醇产品质量较高，成本最低。
4 结论
以上工艺优化结果表明：以穿琥宁为起始原料，以乙酸钠为成盐剂，在0-10℃的无水乙醇中反应可得到高纯度高收率的产品。并对此工艺进行了工业生产规模的放大研究，见表4，发现产品质量稳定，均符合质量标准。针对各批次放大产品进行了稳定性考察试验，见图1，结果表明利用优化后的工艺制备的产品稳定性显著强于现有报道的工艺，产品质量显著提高，工艺稳定，适合工业化生产。
参考文献
[1]柏俊，胡士高，刘燕.炎琥宁的合成工艺研究[J].药物研究，2007，10(24)：21.
[2]姚刚，游静，炎琥宁的制备及其工艺优化[J].解放军药学学报，2012，28(4)：325.
[3]范宁，王敬伟，俄丽丹.一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术[P].CN：201010608848，2011-04-27.
[4]贺金凤.一种更为稳定的炎琥宁化合物及其药物组合物[P]. CN：201110247860，2012-03-07. (高峰 陈雪亮)