老年性痴呆动物模型的制作与选择(2)
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3 以AD发病的遗传学为基础的转基因动物模型
3.1 转APP基因动物模型 该类模型是建立在APP基因突变导致Aβ沉积是AD病理改变的中心环节的学说的基础上。用实验的方法将外源性APP基因(野生或突变型)导入，使其在染色体基因组中稳定整合、表达，并遗传给后代。动物过多地表达APP基因或其突变基因产物，引起Aβ的沉积和相关的病理损害或临床症状。转基因的方法能够直接试验是否野生型或突变型的APP，或者Aβ包含片段的过度表达为AD的病因，近年来这一领域的研究非常活跃。
现有的模型大多数是将不同结构的APP基因转移到受精卵，但真正理想的转基因模型尚不多见。Games 等[11]报道了APP突变体(Val717Phe)转基因小鼠，显示了老年斑、Aβ沉积等AD的病理改变，该模型认知能力尚不清楚。转基因鼠(JU)表达人野生型APP751，显示了空间记忆的损害，但只有4%的转基因鼠饲养到12个月以上才出现了Aβ的沉积，且Aβ沉积的量很少，不能被刚果红染色[12]。最近Hsiao等[13]报道用人的APP595基因进行转染，该APP595是来自瑞士一个家族性AD，将突变基因的DNA插入到金黄地鼠的prion蛋白质粒载体，结果Tg2576鼠饲养到14个月时出现了空间学习和记忆的损害，同时Aβ40表达量较Tg鼠高出4倍，大量Aβ阳性斑在脑组织内沉积。提示这一转基因AD模型在很大的程度上模拟了AD的临床症状和病理改变。
APP的表达和代谢型异常是AD发病的中心环节，该类模型主要用于研究：(1)是否APP(野生或突变)或者含Aβ片段基因的过度表达与AD的病理改变有关；(2)AD患者APP或Aβ异常表达的分子机制；(3)AD时APP或Aβ的代谢发生了什么变化及其与老年斑形成的关系；(4)试验新的AD治疗药物。
3.2 转Tau基因动物模型 目前已发现17号染色体相联帕金森综合征额颞叶痴呆(frototemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17，FTDP17)相联的Tau基因3个突变位点P301L、V337M和G272V，将人类FTDP17突变Tau基因导入小鼠中 ......
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