3型糖尿病——散发性老年性痴呆研究的新观点
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糖尿病(diabetes mellitus)和散发性老年性疾呆(sporadic Alzheimer's disease，SAD)均属于复杂的异质性疾病，在许多方面具有共性[1]。糖尿病晚期出现不同程度的认知功能障碍，老年性疾呆(AD)的发病率较同年龄对照组明显增高，故糖尿病成为公认的导致AD发生的危险因素；而对于AD的研究也发现，病人在出现临床症状之前，PET检查就发现额颞皮层供血不足和葡萄糖利用减少，提示该脑区的神经活动减少。由于糖尿病病人存在认知功能损伤，故将糖尿病脑病作为SAD的病因学进行研究具有十分重要的意义[2]。
目前的研究普遍认为，胰岛素(insulin，Ins)不仅能通过血脑屏障，而且能在脑组织内合成；脑组织存在胰岛素及其受体和受体后信号转导分子，是胰岛素作用的靶器官之一。胰岛素不仅能调节糖代谢及能量代谢，而且具有多种生物学功能，每一种功能都需要通过其受体，激活不同的信号转导通路完成。脑内胰岛素功能复杂，其中支持成熟神经元存活，控制凋亡级联反应是胰岛素的重要作用之一[3]。而糖尿病脑病和SAD共同病理机制是胰岛素信号转导通路的障碍，即胰岛素抵抗引起代谢紊乱，造成认知功能障碍。
1 3型糖尿病的概念
糖尿病的传统分类分为1型和2型。1型糖尿病的特点为胰岛β细胞受损，血中胰岛素水平下降，血糖升高；而2型糖尿病以胰岛素抵抗为主要特点，即血中胰岛素水平升高，但胰岛素受体的敏感性下降，胰岛素信号转导障碍，血糖升高。1993年Blokland等[4]报道了脑室注射链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)可以使大鼠的空间学习记忆功能下降，并降低海马神经元胆碱乙酰基转移酶活性；后来有研究用相同的方法观察到大脑局部的葡萄糖利用下降、大鼠学习记忆功能长时程减低、脑组织能量代谢障碍[5,6]。研究认为此种造模方法抑制了神经元的胰岛素受体，可以作为SAD的动物模型[7]；2002年研究者首次提出了脑内胰岛素信号转导障碍导致的SAD就是2型糖尿病的脑型[8,9]。近两年又有作者报道，脑室注射STZ后，大鼠海马和皮层β淀粉样肽Aβ1—40、Aβ1—42表达增加，Tau蛋白过度磷酸化，包括 Tau 202、Tau396和Tau404，与SAD的病理改变极为相似[10]；2005年de la Monte课题组首次阐明了SAD作为3型糖尿病的新观点[11,12]。至此，3型糖尿病正式成为SAD研究中的新术语，其主要特点是脑内胰岛素受体的敏感性降低 ......
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