高琴琰, 房静远

    (上海交通大学医学院附属仁济医院消化疾病研究所, 上海 200001)

    随着社会逐步步入老龄化, 衰老问题日益受到人们的重视。机体各系统的功能会随着年龄的增长而不断下降, 直至最终衰老、死亡, 在这个复杂的生物过程中, 衰老始终受到多个因素的共同作用。微小RNA(microRNA, miRNA)是一类大小约21～23个碱基的非编码单链小分子RNA, 它们广泛存在于从植物、线虫到人类的细胞中[1]。既往研究表明, 它们在生物体内不仅仅是代谢的产物, 而且是机体有目的编码RNA的重要调控分子, 参与生物体的生长、发育、衰老和死亡的调控。2005年, 耶鲁大学的研究小组以线虫作为研究对象, 利用lin-4以及lin-4的调控靶基因敲除实验发现, 突变型线虫的寿命要明显短于正常线虫, 并且过量表达lin-4也可以延长线虫的寿命。这一研究除了说明miRNA在阻止细胞过早死亡过程中能发挥作用, 同时也为miRNA调控生长发育和衰老的生物钟机制提供了强有力的证据[2]。目前已经认识到miRNA能调节干细胞分化, 促进组织再生, 并在体外调控细胞衰老[3],而且也明确了在不同物种, 包括蠕虫、果蝇、小鼠和人类中存在着很多相同的进化保守的miRNA[4],但是却不清楚在人类的衰老和相关疾病中这些miRNA是否与在蠕虫中发挥的作用一致。

    那么究竟有哪些miRNA参与了衰老这个过程,它们又是通过那些途径来调控衰老的呢？本文将对相关内容作一综述。

    1 miRNA和h-TERT表达

    人类染色体端粒由进化上高度保守的重复序列TTAGGG组成, 由端粒酶合成, 是维持染色体稳定的重要因素。随着细胞分裂次数的增加, 端粒不断缩短。这就是细胞衰老的端粒假说。端粒酶是一种核蛋白, 能够利用其自身的RNA亚基作为模板, 端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)将端粒核苷酸重复序列加到染色体末端, 从而维持端粒的结构和长度。

    随着miRNA成为基因表达调控中研究热点,miRNA在端粒酶表达调控中的作用也逐渐被认识。Mitomo等[5]在研究中发现, miR-138表达与h-TERT的表达呈负相关, 在低分化甲状腺癌细胞中, 外源性过表达miR-138可明显下调h-TERT表达, 并且转染miR-138前体分子可抑制连接有h-TERT 3'非翻译区(untranslated regions, UTR)的报告载体的荧光素酶表达活性, 由此他们推测, miR-138与h-TERT的mRNA 3'UTR靶点结合可以阻碍mRNA的有效翻译, 从而下调h-TERT表达, 最终抑制低分化甲状腺癌细胞端粒酶活性 ......