朱 业, 顾 翔

    (江苏省苏北人民医院心血管内科，扬州 225001)

    线粒体是细胞的能量工厂, 为机体提供 90%以上的能量。线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)是人体除核基因(nuclear DNA, nDNA)之外唯一存在于细胞内的遗传物质。1988年, Holt等[1]首次发现线粒体疾病与mtDNA的缺失存在关联; Wallace等[2]发现, Leber视神经萎缩患者的细胞中存在 mtDNA的突变。20余年来随着分子生物学和遗传学技术的发展, 已经发现超过 250种疾病与 mtDNA突变相关。线粒体疾病时线粒体发生功能障碍, 能量依赖性组织器官如中枢神经系统、肌肉包括心脏最易受累, 心脏受累主要表现是心肌病变。心肌病是指以心肌功能障碍为主的心肌疾病, 迄今其病因和发病机制尚未完全阐明, 遗传可能是其重要病因。研究显示, 线粒体产生的大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)可导致mtDNA缺失或突变, tRNA 基因保守序列突变影响肌肉收缩蛋白合成, 造成氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, OXPHOS)缺陷,影响能量代谢[3]。因此, 线粒体的功能缺陷可能在心肌病的发生发展中起一定的作用。本文就 mtDNA与心肌病关系的研究进行综述。

    1 mtDNA的特点

    1.1 mtDNA的基本结构及功能

    mtDNA为一闭合的双链超螺旋闭合环状分子,分编码区和非编码区。mtDNA是独立于细胞核染色体外的基因组, 具有自我复制、转录和编码功能, 拥有自己的一套遗传控制系统。mtDNA在OXPHOS组装过程中起电子传递的作用, 与能量代谢密切相关。OXPHOS由5种酶复合物组成, 编码区含有37个基因, 其中13个与复合物相关的多肽链亚单位, 2个rRNA基因, 22个tRNA基因。非编码区也叫控制区,包括一个复制起点, 两个转录起点和置换环(D环区)。正常的线粒体功能依赖于mtDNA和nDNA协同作用的结果, 参与机体调节和发病[4]。

    1.2 mtDNA的高突变率和高利用率

    线粒体内膜的脂质含量高, 亲脂性诱导突变的化合物易在mtDNA附近积聚。mtDNA缺乏组蛋白保护和完善的DNA切除修复机制, 容易受到活性氧等自由基的损害, 故比nDNA更易发生突变或缺失。据报道, mtDNA编码基因的有害突变频率比nDNA高出10～20倍[5]。基因损伤是导致OXPHOS中基因突变的主要部位 ......