李青檀, 王冬梅

    (白求恩国际和平医院心内科, 石家庄 050082)

    缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury,IRI)是一种由于供血障碍引起的应激性疾病, 血供中断后的一段时间恢复, 可引起缺血组织发生较恢复前更严重的损伤。现已证实, 心、脑、肺、肝、肾、胃肠道、肢体及皮肤等组织器官均存在IRI。而以心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury, MIRI)最为多见。内质网(endoplasmic reticulum, ER)在维持细胞内钙稳态,调节蛋白质的合成和折叠方面发挥重要作用。当细胞受到某些打击(如缺血缺氧、药物毒性等)后, ER内氧化环境被破坏, 钙代谢失调, 导致ER功能发生紊乱, 突变蛋白质产生或蛋白质二硫键不能形成,引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内积聚以及钙稳态失衡的状态, 即内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)。因此, MIRI不可避免地会产生ERS。而ERS与细胞凋亡密不可分。研究表明, ER是细胞凋亡调节中的重要环节。ERS可以介导与线粒体相关的内源性途径和死亡受体介导的外源性途径不同的一条新的凋亡通路。ER对影响细胞内能量水平、氧化状态或钙离子浓度异常的应激极度敏感。当细胞遭到毒性药物、感染、缺血缺氧等打击时, 内质网腔未折叠蛋白增多和细胞内钙离子超载, 过强和持续的ERS可以通过内质网相关凋亡途径引起细胞凋亡[1], 在病毒感染、炎症、神经退行性病变、脑缺血、代谢综合征、肿瘤和药源性脏器损伤等发病过程中都存在ERS机制。探讨 ERS在缺血性心肌病中的作用机制极具意义,并能指导临床用药, 探寻治疗的新靶点。

    1 ERS介导的细胞凋亡

    ER是哺乳动物细胞中一种重要的细胞器, 是细胞的钙储存库, 是分泌性蛋白和膜蛋白的合成、折叠、运输以及修饰的场所, 还参与固醇激素的合成及糖类和脂类代谢。ER对影响细胞内能量水平、氧化状态或钙离子浓度异常的应激极度敏感。

    1.1 ERS介导的保护途径

    细胞或组织发生应激后, ER通过激活未折叠蛋白反应[2](unfolded protein response, UPR)以保护由 ERS所引起的细胞损伤, 从而恢复细胞功能。UPR是由一个内质网分子伴侣包括热休克蛋白家族的糖调节蛋白(binding immunoglobulin protein/glucose regulated protein78, BIP/GRP78)和 3个ER应激感受蛋白所介导的, 分别是UPR激活蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase, PERK)、肌醇需求酶 1(inositol-requring enzyme1, IRE-1)、活化转录因子6(activating transcription factor 6, ATF6) ......