吴黄辉, 胡 伟, 陈国忠*, 王玉同

    (1南京军区福州总医院麻醉科, 福州 350025; 第四军医大学: 2口腔医学系九队, 3西京医院急诊科, 西安 710032)

    随着世界经济的发展和人口老龄化的不断加剧，慢性病已成为威胁人类健康的第一大元凶，而心血管疾病在其中占据了重要的份额。如何针对心血管疾病的发生和发展采取行之有效的预防和治疗措施，提高心血管疾病患者的生活质量，已成为当今心血管药物研发的又一重要课题。

    众所周知，心血管疾病和肾脏疾病的病理生理过程大多伴随有肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活。肾素最早于1898年由Tigerstedt及Bergman发现。50多年前，Skeggs等[1]提出了抑制RAAS活性的3种可能的药理学途径：(1)血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs)；(2)直接干扰血管紧张素(angiotensin, Ang)Ⅱ作用的血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers，ARBs)；(3)抑制肾素酶的作用。并认为肾素是RAAS级联反应过程中起始与限速步骤，处在RAAS的源头环节。因此，肾素长期以来被认为是RAAS中最经典、最合乎逻辑的药物靶标，经过100多年漫长过程，在国内外众多学者的努力下，直到2007年，第三代非肽类肾素抑制剂阿利吉仑才被批准用于高血压的治疗。它的面世，为心血管疾病的药物治疗提供了新的靶点和更广阔的研究空间。

    1 阿利吉仑的基本药理作用

    1.1 抑制血浆肾素活性，降低血压

    RAAS激活在高血压及其并发症的发生、发展中起着到重要作用。Benjamin等[2]将作用于RAAS各个环节的药物进行归纳分析，认为肾素抑制剂作用于RAAS源头环节，减少血管紧张素原(angiotonin,AGT)向AngⅠ的转化，从而减少AngⅡ的生成。ACEIs和ARBs作用于RAAS的中间步骤，相较之下，其阻断RAAS作用是不完全的，ACEIs无法阻断MAS轴旁路AngⅠ向AngⅡ的转化，而ARBs只能作用于AT-1受体，介导受体阻断作用，对AT-2～4受体作用没有明显影响(图1)。研究表明，AngⅡ从ACE经典途径生成仅占30%～40%，另外60%～70%是从旁路生成的，而ACEIs并不能抑制旁路生成的AngⅡ[3,4]。此外，长期使用ACEIs可使AngⅠ积蓄 ......