心房颤动：电生理学和分子生物学
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[关键词] 心房颤动;电生理学;分子生物学;分子遗传学
心房颤动是临床上最常见的心律失常，其发病率随着年龄的增长而急剧增高，在65岁以下的成年人中心房颤动的发病率接近1%，而在65岁以上则高达5%以上。大约有220万成年美国人患心房颤动。心房颤动可以引起中风和心衰等并发症，心房颤动每年导致75000美国人发生中风，心房颤动还致使病死率增高2倍以上。它给医疗保健系统带来了相当大的经济负担。现代心脏病奠基人Braunwald形象地称之为心脏病领域“两座尚未征服的冰山”之一。
早在1850年西方学者Hoffa等就发现心房颤动的存在。然而，迄今为止，一个半世纪已经过去，心房颤动的发生机制依然莫衷一是，心房颤动病理生理学机制研究已经成为心脏病领域的焦点之一。
1 心房颤动电生理学
心脏电活动的细胞基础为动作电位(AP)，AP分为5个时相:快速除极相(0相);早期复极相(1相);平台相(2相);晚期快速复极相(3相);静息电位相和舒张期除极相(4相)。AP的改变引起心脏电生理学异常，导致各种各样的心律失常发生。
什么样的电生理学过程可导致心房颤动呢?在上个世纪，这个问题已经经历了广泛深入的探讨。20世纪早期产生了心房颤动电生理学的理论框架，认为心房颤动可能起源于自律性增加或单环折返或多环折返。20世纪50年代晚期以后，Moe等和Allessie等通过计算机模拟、动物实验和人体研究，确立了多环折返在心房颤动发生中的主导地位。他们同时提出了折返波长概念，它是指一个不应期中电活动运行的距离。折返波长=不应期×传导速度。折返波长越小，心房容纳的折返数量就越多，心房颤动就越易发生和维持。
基于以上观点，20世纪下半叶，有效不应期(ERP)缩短始终被认为是心房颤动的主要电生理学基础。其他心房颤动电生理学基础包括:传导速度减慢和ERP频率适应性降低。然而，越来越多的现象正在强烈地挑战多环折返假说。首先，钠通道阻滞剂可减慢传导速度，推论应该诱发心房颤动，然而，临床上为何却可以治疗心房颤动呢?其次，根据该假说，大心脏易发生心房颤动。然而，今天的事实已经告诉我们，小到小鼠的心脏一样可以通过多种方法诱发心房颤动;最后，我们清楚地看到，起源于左右肺静脉、上下腔静脉、冠状静脉窦和终末嵴等部位的局灶激动一样可以启动并且维持心房颤动，而且对这些局灶激动进行消融可以根治心房颤动。
1641年研究人员提出心脏腔静脉中存在心肌袖，1869年有学者报道肺静脉中有横纹肌，1876年Brun-tor发现肺静脉和腔静脉可以独立自主地搏动。今天已经基本明确，无论是肺静脉还是腔静脉等，它们的入口处均含有类似心房细胞的心肌细胞，这些心肌细胞排列复杂，形成心肌袖样结构，心肌袖的复杂结构可能形成局灶起源的心房颤动的电生理学基础。越来越多的证据表明这种电生理学基础可能是微折返、自律性增加或触发活动。一项研究已经显示，在肺静脉被隔离后，肺静脉仍然可以产生折返性电活动，这种电活动同时伴随传导速度降低和ERP缩短。
起源于肌袖样结构心房颤动的产生可能与两种机制有关:局灶触发机制和局灶驱动机制。当肌袖内的快速冲动仅仅触发了心律失常，而无明显证据表明其参与了心律失常的维持时，则称为局灶触发机制;当肌袖内的快速冲动持续以恒定的顺序激动整个心房，参与了心律失常的维持，而肌袖内的冲动形成终止或被隔离后，心律失常随之终止，则称为局灶驱动机制。
Wu等对人类阵发性心房颤动的研究已经提示起源于肌袖样结构的局灶电活动对心房颤动的维持起着关键的作用。
显然，多环折返假说已经不能解释心房颤动的所有机制。它可能仅仅部分解释心房颤动如何被维持。然而，心房颤动又是怎样起始的呢?尽管电生理学理论解决了和正在解决心律失常领域的许多问题，但是，纯粹的电生理学理论已经难以圆满解释心房颤动的起源。令人欣喜的是，心房颤动分子机制的研究成果已经为心房颤动发生机制之谜的揭开带来了一线希望。
2 心房颤动分子生物学
2.1 离子通道
从理论上分析，形成AP的离子流都可能成为心房颤动的细胞电生理学基础。许多的离子流参与了AP的形成，例如:INa、ICa-L、If、INa/Ca、Ito1、Ito2、Ikr、Iks、Ikur、IK-ATP、IK-Ach和IK1等。形成上述离子流的离子通道为HCN、Cach2a、SCN5A、KVLQT1、MinK、HERG、MiRP1、Na + -Ca 2+ 交换器、Kv1.4、Kv4.2、Kv4.3、Kv1.5、Kir6.1/2、Kir3.1-Kir3.4和Kir2x等。
目前认为ICa-L、IK-Ach和IK1可能是心房颤动的重要离子流基础，而相应的离子通道蛋白则是心房颤动的关键分子底物。
心房颤动的重要分子特征是ICa-L通道功能下降，如此的功能下降可能由于心房颤动患者ICa-L通道α1c、βb/βc亚单位转录降低或ICa-L通道下调。ICa-L通道下调可以保护心肌细胞免受心房颤动时快速收缩活动引起的致死性钙超载危害。然而，这种保护机制同时缩短动作电位时程和ERP，从而促成了心房颤动的维持。但是目前尚不清楚ICa-L通道功能的变化究竟是心房颤动的原因还是结果。它可能是无辜“旁观者”。
为了研究IK-Ach在心房颤动发生中的作用，Kovoov等分析了成年野生型和IK-Ach通道敲除型小鼠，结果发现，后者不能被诱发心房颤动，有力地证明了IK-Ach通道在小鼠心房颤动发生中的关键作用。
Dobrev等观察到心房颤动时人类心房心肌细胞IK1电流密度是正常窦性心律时的2倍。Van Wag-oner等和Bosch等的独立研究也获得类似的结果。
2.2 连接蛋白
相邻心肌细胞间的连接结构称为缝隙连接，缝隙 连接则由连接蛋白构成。连接蛋白为多基因家族。在哺乳动物心脏，存在多种连接蛋白，例如Cx37、Cx40、Cx43、Cx45、Cx46和Cx50。连接蛋白异常可能引起传导速度的异质性，诱发折返和心房颤动的发生。证据表明Cx40可能与术后心房颤动的发作有关。
2.3 信号转导系统
在多细胞生物体，细胞间和细胞内的信号传输大大地依赖于信号转导系统。离子通道的功能活动也接受信号转导系统的调节。例如KVLQT1和MinK形成的Iks电流就受β-肾上腺素受体以及其他3种蛋白的调控。
2.4 致病基因
通过对心房颤动家系的遗传连锁分析，我们首先把致病基因定位在11号染色体末端，然后运用生物信息学技术选择可疑的基因，并进行序列测定，在心脏钾离子通道基因KCNQ1中发现了一个改变氨基酸编码的点突变。该突变将该基因的第418位腺嘌呤核甘酸变为鸟嘌呤核甘酸，将编码离子通道的第140位丝氨酸变为甘氨酸。这种突变仅存在于家系患心房颤动的病人之中，家系中的正常人和数百个无血缘关系的正常对照者无此突变。接着，我们将突变基因和辅助基因(KCNE1、KCNE2和KCNE3基因)导入工具细胞内，并使之表达相应的离子通道。通过细胞电生理学分析发现，该突变使两种钾离子通道(S140G KCNQ1-KCNE1和S140G KCNQ1-KCNE2)的电导性比正常钾离子通道(wKCNQ1-KCNE1和wKCNQ1-KCNE2)均有大幅度提高，同时还显著改变了这两种钾离子通道的其它一些门控特性。证明该变异体(S140G KC-NQ1)可致病突变，KCNQ1基因为心房颤动致病基因。
但是，我们的研究也表明，在另外6个心房颤动家系中并没有发现同样的致病突变，说明心房颤动可能与多个基因有关。
事实上，早在1997年Brugada等就把心房颤动的一个致病基因定位在第10号染色体10q22-q24。他们研究了3个西班牙家系，研究显示家族性心房颤动呈现常染色体显性遗传，心房颤动的初发年龄为2～32岁，表现为孤立性心房颤动。其中1个家族26个个体中10个发生心房颤动。目前，Brugada等已将基因座位定位在相当小的范围之内。致病基因的识别工作正在进行之中。最近Ellinor等分析了一个常染色体显性遗传的心房颤动家系。与既往的报道不同，该家系心房颤动发病较迟，年龄范围为21～72岁，平均50岁。心房颤动往往首先表现为阵发性，然后变成持续性或持久性。它们一样归类为孤立性心房颤动。Elli-nor及其同事将该基因座位定位在第6号染色体6q14-16。Darber等对心房颤动家系进行的遗传连锁分析则明确证明心房颤动存在遗传异质性。
人类基因组计划极大地促进了单基因遗传病致病基因的识别。然而，从现有的文献可以看出，作为一种常见病，心房颤动分子遗传学研究的步伐似乎相当缓慢。
2.5 其他可能的分子学基础
线粒体、炎症、退变、MAP激酶、甲状腺素和RAS 系统等也可能与心房颤动发病有关。
正如先天性长QT综合征一样，心房颤动分子基础已经超越离子通道;多种因素参与了心房颤动的发生，这就似乎类似于多基因遗传病冠心病和高血压病等。多种病理生理学机制参与了心房颤动的发生。初步的资料使我们相信:心房颤动发病机制的研究可能需要跨越漫长的道路。
[作者简介] 陈义汉(1964-)，男，江苏射阳人，博士，主任医师，教授，博士研究生导师;同济大学医学遗传研究所所长、同济大学医学院人类疾病基因研究中心常务副主任;以第一作者和通讯作者身份在Science杂志发表论著一篇;第一次揭示了心房颤动的一种遗传起源，第一次阐明了心房颤动的一个细胞电生理学机制;主持国家自然科学基金重点项目等多项科研课题，以第一发明人申请发明专利3项;2003年获上海市十大科技精英荣誉称号。
(同济大学附属同济医院心脏内科，同济大学医学遗传研究所，上海 200065)
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