卵巢癌规范化治疗的几个问题
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[关键词] 卵巢癌;手术治疗;化学药物治疗
卵巢癌是妇科较常见的恶性肿瘤，多发生于50岁以上妇女，在发达国家(除日本外)其发病率为9～17.10万，约占生殖系统肿瘤的23%，而病死率却占47%，居妇科恶性肿瘤之首。主要原因:(1)卵巢位于盆腔深部，且卵巢癌早期无症状，初诊时约2/3已属晚期(Ⅲ、Ⅳ期);(2)缺乏简便易行、特异的早期诊断方法;(3)对卵巢恶性肿瘤的发生学所知甚少，对不同类型细胞的生物学特性认识不足，而且病种繁多、分类复杂，致使治疗不易掌握。手术治疗与化学药物治疗(化疗)仍是卵巢癌的主要治疗方式，如何正确、规范化治疗卵巢癌是临床医生面临的重要问题。根据FIGO2003年最新修订的卵巢癌分期与临床治疗指南，现就其治疗中的几个焦点问题进行阐述。
1 早期卵巢癌的治疗
1.1 手术治疗
约1.4患者在诊断时为Ⅰ期或Ⅱ期，对早期卵巢癌，手术是最重要的治疗手段。早期卵巢癌主要包括两种术式。(1)在足够大的腹部纵切口下行全面的开腹分期手术。包括:①全面、仔细地检查腹膜表面;②留取腹水或腹腔冲洗液(尤其要注意膈下、左右腹部、盆腔4个点)行腹腔细胞学检查;③结肠下大网膜切除术;④选择性的盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结切除;⑤任何可疑的病灶、粘连部分切除后送活检(包括肠系膜和子宫直肠陷凹，两侧结肠沟，肝、膈、脾、胃肠道表面浆膜及盆、腹腔壁层腹膜);⑥全子宫和双附件切除术;⑦黏液性肿瘤切除阑尾。(2)保守性手术，又称保留生育功能的手术。适用于:①卵巢癌Ⅰa期;②细胞高分化(G1);③对侧卵巢外观正常，活检阴性;④腹腔细胞学检查及选择性淋巴结活检阴性;⑤患者年轻并希望保留生育功能。施行单侧输卵管卵巢切除，对侧卵巢可不作大的剖探，以免影响生育功能。其余手术 范围同分期手术。生育完成后可根据情况行二次手术切除子宫及对侧附件。
1.2 化疗
Ⅰa期、组织学Ⅰ级的囊腺癌患者预后较好，不推荐辅助化疗。具备如下高危因素者即应考虑以铂为基础的化疗:(1)无精确手术分期;(2)组织学上属预后不良类型，如透明细胞癌、移行细胞癌等;(3)中、低分化肿瘤;(4)Ⅰc期(表面有乳头、破裂或包膜不完整、腹水或腹腔冲洗液细胞学阳性);(5)所有Ⅱ期患者均要化疗3～6个疗程。
2 交界性卵巢癌的处理
交界性肿瘤约占卵巢癌的15%，诊断时75%为Ⅰ期。主要病理类型为浆液性和黏液性，也有子宫内膜样、透明细胞等的分类，但较少见。其临床特点是:(1)肿瘤在生长方式和细胞学特征方面介于良性和恶性之间;(2)病变进展缓慢;(3)腹腔种植灶有自然蜕变趋势;(4)早期、年轻患者预后较好，10年生存率为95%;(5)即便有大的残余瘤，患者的病死率也较浸润癌低，死因常为良性并发症如肠梗阻等，很少因肿瘤转移所致。主要治疗手段是行分期术和细胞减灭术，Ⅰ期要求生育的患者可行保守性手术。浆液性交界性肿瘤双侧发生率为43%，许多作者建议对侧卵巢行楔形活检;但也有人反对，认为术后易出现卵巢周围粘连而导致不孕。其余应行全子宫加双附件切除及最大限度的肿瘤细胞减灭术。
各期患者均应行密切的术后随访而非化疗。文献报道，化疗不仅不能改变交界性肿瘤患者的预后，过度化疗可引起并发症，增加患者的死亡率。尚无任何前瞻性随机研究支持化疗有益;但也有报道交界性肿瘤对化疗并非完全不敏感，对腹腔、大网膜种植或短期复发者辅助化疗仍有一定的近期疗效。对术后有残留病灶者，化疗可使肿瘤松动、病灶缩小，待条件许可时再次手术，可达到将肿瘤完全切除的目的。因此，关于交界性肿瘤的术后化疗，提出以下几点:(1)应明确交界性肿瘤辅助化疗的目的是缩小病灶，有肿瘤残留者可给予化疗，为再次减瘤手术成功创造条件，但不能期待利用辅助化疗改善预后;(2)FIGOⅠ期及其他期别术后无肿瘤残留者，不必接受辅助治疗，但应严密随访;(3)没有腹膜浸润的患者不需要辅助治疗，浆液性交界性肿瘤中只有发生浸润种植者需要化疗;(4)交界性肿瘤细胞的增殖速度较上皮性癌缓慢，化疗应有别于卵巢上皮癌，宜选用较温和的方案，如PC(顺铂、环磷酰胺)方案较为理想，疗程不宜过于集中;(5)建议开展肿瘤细胞DNA含量、倍体水平及有关癌基因的检测，明确转移灶的病理类型，使治疗有的放矢。
3 晚期卵巢癌的治疗
3.4的卵巢癌发现时已为晚期，因影响预后的因素主要是残余瘤的体积，故要施行最大限度的肿瘤细胞减灭术。术中不但要切除原发部位的卵巢肿瘤，还应尽可能切除腹腔内已扩散或转移的肿瘤。包括部分肠切除、部分膀胱切除及淋巴清扫等。经手术以后残余肿瘤最大直径≤2cm者称为满意的细胞减灭术。若残余肿瘤>2cm则为非满意细胞减灭术。多数临床试验证实肿瘤细胞减灭术能明确肿瘤分期，减少癌瘤，增加化疗敏感性，改善营养状态及生活质量，提高5年生存率，是卵巢癌的基本治疗手段。如无法做到满意的肿瘤细胞减灭术，则以是否有利于减瘤，同时又可最大限度地减少机体创伤，有利于术后恢复及尽早开始化疗为原则，在几个疗程(通常3个疗程)化疗后进行中间性的肿瘤细胞减灭术。中间性肿瘤细胞减灭术是指:(1)对于某些晚期卵巢癌病灶估计手术难以切净，或有肺、肝等远处转移，而先用几个疗程化疗，再行肿瘤细胞减灭术;(2)对初次手术时因病灶无法切除仅行开腹活检的病人，先用几个疗程化疗，再行肿瘤细胞减灭术;(3)对初次非满意细胞减灭术的患者，先行几个疗程化疗，再进行二次肿瘤细胞减灭术。似乎只要在彻底的肿瘤细胞减灭术前接受了非公认的较系统的化疗(6个疗程以下)，再进行手术，均可称为中间性肿瘤细胞减灭术。此外，对前两种情况又有人称之为新辅助化疗，其中术前接受化疗仅为1～2疗程者，又称为先期化疗。
常用化疗方案包括紫杉醇或多西紫杉醇和卡铂联合方案作为一线药物化疗。重金属化疗药物铂类是治 疗卵巢癌最有效药物之一，大量研究显示含铂类药物的联合化疗优于不含铂类及单一铂类药物，联合方案较单一方案的患者生存率提高15%。卡铂在肾毒性方面低于顺铂，现多用紫杉醇和卡铂联合方案作为一线化疗。多西紫杉醇是紫杉醇类的半合成化合物，疗效和毒性与紫杉醇相似，有人认为其神经毒作用较紫杉醇低。FIGO推荐方案:(1)紫杉醇175mg·m-2 3h.卡铂Auc61h;(2)多西紫杉醇75mg·m-2 1h.卡铂Auc51h。备择方案:(1)紫杉醇135mg·m-2 24h.顺铂75mg·m-2 6h;(2)多西紫杉醇75mg·m-2 3h.顺铂75mg·m-2 6h。
4 卵巢癌复发的处理
卵巢癌的复发是指卵巢癌患者经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规、足量的化疗，在停止化疗6个月后，再次出现卵巢癌。卵巢癌复发的证据和迹象包括:(1)CA125水平升高;(2)身体检查发现肿块;(3)影像学检查发现肿块;(4)出现胸腹水;(5)不明原因的肠梗阻。只要患者存在上述中的2项，就应该考虑为卵巢癌复发。无瘤生存期大于6个月的患者称为铂敏感型，小于6个月为铂耐药型。在许多研究中，无铂类治疗间隔期已经成为影响再次化疗疗效和化疗方案选择的最重要的独立因素。无铂类治疗间隔期超过2年的，给予铂类/紫杉醇联合化疗，反应率可达84%～91%，但随着疗程增多，治疗间歇或无铂类治疗间隔期有逐渐缩短的趋势，而且铂类的累积毒性影响后继治疗。无铂类间隔治疗期介于6个月和2年之间的，可根据患者的具体情况选择其他二线用药的单剂或与铂类、紫杉醇的配伍方案，但疗效低于前者。
常用的二线药物:(1)异环磷酰胺(IFO)。对铂类耐药的卵巢癌有效率为20%，中位数缓解期约7个月。剂量1～1.2g·m -2 ，连用5d;与巯乙磺酸钠(mesna)合用，可减少尿路毒性。(2)拓扑特肯(TPT)。为拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂，对难治性卵巢癌有效率为13%～17%。剂量为1.5mg·m-2 ，连用5d。(3)鬼臼乙叉甙(VP16)。低剂量VP16口服对难治或复发性卵巢癌的有效率约26%。剂量为100mg·d -1 ，连服14d，间隔3～4周重复，其毒副作用较其他二线药物轻。(4)六甲嘧胺(HMM)。曾有报道HMM口服治疗铂类联合化疗失败者有一定疗效。(5)阿霉素脂质体。对铂类或紫杉醇类耐药的卵巢癌经阿霉素脂质体治疗，有效率达25.7%。
复发性卵巢上皮性癌的手术治疗价值尚未得到一致的肯定。尽管难于给复发性卵巢癌手术提出明确的定义，但它基本属于二次肿瘤细胞减灭术的范畴，即指卵巢癌患者完成或部分完成系统的首次治疗后，再次切除腹、盆腔病灶。复发性卵巢癌具有多病灶复发和远处转移的特点，因此，并不是所有的复发患者都适合手术治疗，手术也并不能构成复发后治疗的全部治疗方法。目前尚无临床随机对照试验证实手术治疗复发性卵巢癌的效果。基于目前可得到的有限资料，二次手术并不改善化疗期间肿瘤进展和处于稳定状态患者的生存，因此部分医生不推荐行手术治疗复发。但也发现，确有部分患者二次手术后生存期延长，这部分患者绝大多数是经过初次手术和辅助化疗，缓解达1年以上者。因此有人认为，尽管二次手术未被证实改善预后，且生存期与单独化疗相同，但手术本身是合理的，重要的是仔细筛选合适病人进行二次手术治疗，对长期无瘤生存期后局部复发者可从二次缩瘤术中受益。关于手术的禁忌证，包括:(1)肝实质、肾实质等重要脏器有多发大块的病灶;(2)小肠系膜根部有广泛固定的病灶;(3)膈下大片状病灶。目前尚无像初发卵巢癌那样有大家公认的标准术式，但大多数有关复发性卵巢癌再次手术的文献均认为其手术的原则是最大限度切除癌瘤，从而提高残余灶对后续施行放、化疗的敏感性。手术范围的制定则取决于复发的部位、复发病灶的多少和手术者的技巧。
总之，对于卵巢癌规范化治疗的标准方案及其临床价值已被广泛认可，并且通过大量的临床实际工作，治疗策略也正在得到进一步的修改和完善。标准方案有助于指导临床医生做出合理的选择以提高治疗水平，使卵巢癌患者的生存率不断提高。
(北京铁路总医院妇产科，北京 100038)
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