脂肪分布与胰岛素抵抗
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[摘要] 身体的脂肪分布与胰岛素敏感性相关。不同部位的皮下及肝脏、肌细胞间、肌细胞内的脂肪储积分别与不同程度的胰岛素抵抗相关。不同部位脂肪组织的胰岛素抵抗相关基因及其表达的差异，提示在不同部位脂肪组织之间有着内在的生物学差别。
[关键词] 脂肪分布;胰岛素抵抗;基因表达谱
Relationship between body fat distribution and insulin resistance
SHAO Zhi.ge，SUN Gui-ju，HU Man.jing
(Department of Traditional Chinese Medicine，Medical School，Southeast University，Nanjing210009，China)
Abstract:Body fat distribution is associated with insulin sensitivity.Region specific subcutaneous，liver，intra-muscular，and intramyocellular lipid deposition is responsible for insulin resistance in various degree.It is the differ-ential expression of the regional adipose tissue genes relating with insulin resistance that indicates the fats in various region are intrinsically biologically distinct.
Key words:body fat distribution;insulin resistance;gene expression profiling
肥胖可导致胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)。IR使胰岛素的生物学效能下降，表现为胰岛素介导的细胞摄取葡萄糖的能力缺陷，糖原合成障碍，胰岛素抑制脂肪分解的能力减低，肝脏的脂蛋白代谢异常，形成了致动脉粥样硬化脂谱。不同类型肥胖的IR程度不同，中央型肥胖较周围型肥胖的IR严重;不同部位的皮下脂肪组织和肝脏、肌肉等器官的脂肪积聚对IR的影响程度也不同。现就近年来脂肪分布与胰岛素抵抗关系的研究作一综述。
1 不同部位的皮下脂肪对IR的影响
测量身体不同部位皮褶厚度是衡量肥胖程度的一种方法，但不同部位的皮下脂肪对代谢的影响是不同的。Johnson等[1] 对内脏型肥胖的绝经前黑人和白人妇女进行研究，被研究者均无糖尿病，内脏脂肪、总脂肪和年龄是均衡的。取其腹部和臀部皮下的脂肪细胞，对胰岛素的抗脂解作用进行离体研究。结果发现，两处皮下脂肪细胞对胰岛素抗脂解作用的敏感性下降与内脏脂肪组织的增加相关，而且其相关性不受种族和脂肪细胞大小的影响;腹部皮下脂肪细胞较臀部皮下脂肪细胞的敏感性更低，且与脂肪细胞大小无关。Miyazaki等[2] 研究发现，男性2型糖尿病患者中腹部皮下深层脂肪组织与IR相关，而浅层脂肪组织与IR无关。
2 肝脏脂肪积聚导致局部和全身的IR
在严重脂肪性肝病中，IR是常见的。肝脏的脂肪积聚不但导致肝脏局部的IR，而且加重全身的IR。由于肝脏的功能特点，这种IR涉及糖代谢和脂蛋白代谢两个方面。
2.1 肝脏脂肪积聚导致IR的普遍性
Willner等[3] 对美国田纳西大学和南卡罗来纳医科大学4年中90例门诊非酒精性脂肪性肝炎患者进行了回顾性调查，对这些患者的糖耐量研究结果证实有6例患有糖尿病，另外的85%存在IR。
2.2 肝脏脂肪积聚对胰岛素生理功能的影响是综合性的
Tiikkainen等[4，5] 将27名曾患妊娠期糖尿病的肥胖妇女按肝内脂肪含量分为高肝脂和低肝脂两组，两组之间的年龄、体重指数(BMI)和腰臀比均衡，腹腔内、皮下和总脂肪量也均衡。结果发现，与低肝脂组相比，高肝脂组空腹甘油三酯(TG)水平、空腹胰岛素浓度均较高，24h平均血压较高而整体胰岛素敏感性较低。Seppala-Lindroos等[6] 将30名正常体重或轻微超重的健康无糖尿病男性，按肝脏脂肪含量分为高肝脂和低肝脂两组，两组之间的年龄、BMI、腰臀比和最大摄氧量均匹配，腹腔内、皮下和总脂肪量无差异。检测发现，与低肝脂组相比，高肝脂组空腹胰岛素和TG均较高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL.C)浓度较低，同时24h平均收缩压较高;内生葡萄糖产生率和血清游离脂肪酸(FFA)两组之间无差异，然而在胰岛素抑制状态下高肝脂组内生葡萄糖产生率和血清FFA都高于低肝脂组，说明在高肝脂组胰岛素抑制FFA和内生葡萄糖产生的功能受损。
2.3 肝脏脂肪组织影响胰岛素的敏感性具有独立性
Tiikkainen等[5] 的研究还发现，曾患妊娠期糖尿病的肥胖妇女高肝脂组有着更高的空腹胰岛素和TG浓度，而且与总食物摄入中的脂肪百分比和饱和脂肪百分比相关，而不与腹内脂肪、皮下脂肪或空腹FFA相关。两组经过几乎完全相同的减重之后，高肝脂组的肝脏脂肪下降比例和绝对量均明显高于低肝脂组;两组的这种肝内脂质下降只与基线时的肝脏脂肪含量相关，而与两组间下降相同的腹内和皮下脂肪的变化无关。
3 肌细胞间和肌细胞内的脂肪积聚强烈加重IR
由于CT和磁共振等技术方法的发展以及肌肉组织表浅便于安全地活检，肌肉细胞内外以及肌组织附近的脂肪组织和IR的关系得到深入研究。现有资料显示，距离肌细胞越近的脂肪，对IR的影响越大。
3.1 肌细胞内脂和肌细胞间脂与IR高度相关且有种族差异
Goodpaster等[7～10] 将大腿部的脂肪分为皮下、筋膜下和肌细胞间3部分，用CT横断面扫描并计算各部分的面积百分比。受试对象分为肥胖的2型糖尿病、肥胖和非肥胖3组，用正葡萄糖高胰岛素钳夹法测定胰岛素敏感性。结果发现，与非肥胖组相比，肥胖的2型 糖尿病组和肥胖组的胰岛素敏感性降低;3部分脂肪均增多，皮下脂肪和IR无关;虽然筋膜下和肌细胞间的脂肪量比皮下脂肪少得多，但与IR的程度呈高度相关。用定量组织化学法测定经皮活检所取的股外侧肌肌纤维内的脂质含量，结果与上述一致;而且肌纤维内有脂质积聚就存在IR，此相关性不受肥胖程度的影响，也不受节食和减轻体重的影响。Ryan等[11] 对美国绝经后的非洲裔和白人妇女的比较研究提示存在种族差异。两种族妇女的年龄、BMI、最大耗氧量、总体脂、体脂百分比、内脏脂肪量均匹配，但非洲裔绝经后妇女的大腿中部肌肉内脂质更多、葡萄糖利用较少、胰岛素敏感性更低。
3.2 肌细胞内脂对IR的影响与体重无关
Theeriault等[10] 研究证明，肌细胞内脂对IR的影响与体重无关。Kuhlmann等[12] 对雄性肥胖ZDF(Zuck-er diabetic fat)大鼠和同窝非肥胖鼠的肌细胞内脂与胰岛素敏感性的相关性进行研究，用磁共振波谱学方法测量肌细胞内脂，用正葡萄糖高胰岛素钳夹法测定胰岛素敏感性，结果显示，肌细胞内脂和胰岛素敏感性呈负相关;应用胰岛素增敏剂罗格列酮治疗，在体重仍然增加的情况下，肌细胞内和肝内脂质减少，胰岛素敏感性得到明显恢复。
4 不同部位脂肪导致IR的相互关联
不同部位脂肪组织导致IR既有程度上的差别也有性质上的一致性。Kelley等[13] 对83名肝功正常的超重或肥胖的2型糖尿病患者和15名无糖尿病的肥胖者及12名健康者进行研究，发现63%的超重或肥胖的2型糖尿病患者存在脂肪肝，无糖尿病的肥胖者中只有20%有脂肪肝，而健康者中未发现脂肪肝。不论性别，2型糖尿病伴脂肪肝与不伴脂肪肝的患者相比，胰岛素敏感性更低、血浆FFA更高、血脂紊乱更严重。脂肪肝与内脏脂肪组织和骨骼肌筋膜下脂肪组织呈强相关，与皮下脂肪组织仅呈弱相关。
5 胰岛内的脂肪积聚对其功能的影响
胰岛内的脂肪积聚对其功能和IR的影响受到重视，但由于胰腺的位置和胰岛结构的特殊性，研究较困难。为数不多的资料提示，胰岛脂肪沉积和胰岛功能障碍存在相关性。
Harmon等[14] 在利用3种瘦素受体基因型的Zuck-er大鼠:野生型+.+、杂合型+.-、纯合突变型-.-，研究葡萄糖毒性时发现，高血糖症得到长期控制，即使不能有效防止高TG血症，也能降低胰岛的TG含量并保持胰岛素mRNA水平;控制高TG血症而不控制高糖血症，则不能防止胰岛TG含量的上升和伴随的胰岛素mRNA的下降。其研究认为，在Zucker肥胖大鼠，血浆葡萄糖增高与胰岛内TG增加及胰岛素表达下降有关。
6 非正常脂肪组织部位的脂肪积聚导致更严重的IR的多种背景
FFA、肿瘤坏死因子(TNF)、和白细胞介素.6(IL.6)在IR中的重要作用得到公认，研究提示还存在其它多种可能的相关因素。
6.1 不同的基因表达谱提示内脏和皮下脂肪组织之间存在生物学差别
Atzmon等[15] 用多种啮齿目的动物，通过外科手术切除内脏脂肪，从而预防了IR和葡萄糖耐量下降。他们取5个低龄大鼠的肾周和皮下脂肪抽提mRNA，采用包含9000个基因的芯片进行基因阵列杂交，在脂肪组织表达的1660个基因中，297个(17.9%)基因的表达在两种脂肪组织中有2倍以上的差别。其中20个基因在内脏脂肪表达比皮下脂肪高3～7倍，另外20个基因在皮下脂肪表达比内脏脂肪高3～150倍，总共40个基因中多数是紧密参与葡萄糖平衡、胰岛素功能和脂类代谢的基因。他们还发现，内脏脂肪组织的抵抗素(resistin)表达比皮下脂肪约高12倍，脂联素(adi-ponectin)表达高4倍。
6.2 肥胖时内脏脂肪组织的脂联素的表达受到抑制
Altomonte等[16] 研究了Zucker肥胖和Zucker非肥胖大鼠内脏脂肪和皮下脂肪的脂联素的相对表达量，发现在Zucker非肥胖大鼠中，内脏脂肪的脂联素的产生量比皮下脂肪更高;然而，在Zucker肥胖大鼠，脂联素在内脏脂肪的表达被抑制到基础水平，和明显下降的血浆脂联素浓度及加重的IR相关。这些结果提示，在Zucker肥胖大鼠，脂联素的部位特异性表达受损是IR发展的促进因素。
6.3 核受体肝X受体(LXR)的功能缺陷可能是肝脏
和脂肪组织IR的重要原因属于核受体的肝X受体(LXR)α和β参与和脂类平衡有关的基因的表达。Laffitte等[17] 的研究证明，合成的LXR激动剂GW3965能改善营养性肥胖的IR小鼠模型的葡萄糖耐量。对LXR激动剂治疗过的小鼠的基因表达进行分析，揭示在肝脏和脂肪组织中参与糖代谢的基因是协同调控的。在肝脏，LXR的激活导 致产糖过程的抑制，包括过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活子.1α、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖.6.磷酸酶的表达的下调。产糖基因的抑制伴随着促进肝葡萄糖利用的葡萄糖激酶表达的诱导。在脂肪组织，LXR的激活导致胰岛素敏感的葡萄糖转运子(GLUT4)的转录被诱导。他们发现GLUT4启动子是LXR和视黄醛X受体的异二聚体的直接转录靶点，所以在LXR缺失的细胞或动物，LXR配体诱导GLUT4表达的能力被消除。与其对GLUT4表达的作用相一致，LXR激动剂在体外促进3T3.L1脂肪细胞摄取葡萄糖。这样，LXR的激活改变了肝脏和脂肪组织的基因表达，而这些基因的功能是限制肝糖输出并促进外周葡萄糖摄取。以上结果体现了LXR协同调节脂类和葡萄糖的代谢。
7 结 语
不同部位脂肪对IR的影响程度不同，脂肪在非脂肪细胞或组织积聚往往导致更严重的IR。这一事实提示了IR的机制和脂肪组织功能的复杂性。深入研究其机制，可加深对IR本质和其促发多种相关疾病即所谓代谢综合征的机制的认识，促进治疗新靶点的探索。
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(东南大学医学院中医科，江苏南京 210009)
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