Midodrine和低温血液透析对透析中低血压的防治作用
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[摘要]目的 观察α1 肾上腺素能受体激动剂米多君(midodrine)和低温血液透析(cool hemodialysis，CHD)对透析中顽固性低血压(IDH)的防治作用。 方法 应用前瞻性交叉设计，将12例IDH患者先后采用4种治疗方式，即空白对照、midodrine、CHD以及联合治疗。观察血压、IDH干预次数、输注盐水量以及IDH相关症状严重程度的变化。 结果 4组中透析前血压相似，3种治疗组的最低血压均显著高于对照组(P<0.01)，透析后血压与上述结果相似。IDH症状评分、生理盐水输入量以及IDH干预次数在3种治疗组均显著低于对照组(均P<0.05)，联合治疗组最低血压明显高于midodrine组和CHD组(均P<0.05)，未发现研究组间原有心脏病症状的恶化。 结论 midodrine和CHD均可显著降低IDH发生率，改善IDH相关症状;两者联合应用可以进一步提高疗效，无明显副作用，值得临床推广。
[关键词] 透析中低血压;midodrine;低温透析液;终末期肾病
The effect of midodrine and cool dialysate on symptomatic intradialytic hypotension
ZHANG Xiao-liang，WANG Yan-li，Wang Hui，YANG Jin-fang
(Department of Nephrology，Zhongda Hospital，Southeast University，Nanjing210009，China)
Abstract:Objective To investigate the therapeutic efficacy of both midodrine，an oral selectiveα1 agonist，and cool dialysate on intradialytic hypotension(IDH).Methods This prospective crossover study consisted of a control phase and three therapy phases:midodrine phase(5mg oral dose pre.HD)，cool dialysate phase(35.6℃)，and combination therapy phase(midodrine5mg，and cool dialysate temperature of35.6℃).Each phase consisted of nine consecutive HD treatments.12patients with known symptomatic IDHwere studied.This co-hort was followed up in terms of blood pressure measurements(pre.HD blood pressure，lowest intradialytic blood pressure，post.HD blood pressure)，laboratory values and interventions for IDH.Results Pre.HD blood pressures were similar during all four phases.The lowest intradialytic blood pressures were significantly higher with mido-drine，cool dialysate and combination than the control phase(all P<0.001)，as were the post.HD blood pressure.In addition，the lowest intradialytic blood pressure were significantly higher in combination with midodrine and cool dialysate dialysis than midodrine or cool dialysate alone(all P<0.05)，however，there is no significant differences between the different treatment phases in post.HD blood pressure.There was a significant reduction in the number of interventions performed and volume of saline infusion for IDH with midodrine，cool dialysate and combination com-pared with control.Conclusions This study shows that both midodrine and cool dialysate are effective therapies for symptomatic IDH，and there is additional benefit when these two therapies are used in combination.
Key words:intradialytic hypotension;midodrine;cool dialysate;end-stage renal disease
透析中低血压(IDH)是指血液透析(HD)治疗过程中发生的症状性低血压，其发生率20%～50%，尤其容易发生在老年、糖尿病、自主神经功能不全和心脏病患者[1] ，常伴有抽筋、眩晕、乏力和恶心呕吐等症状，严重影响血液透析的充分性和患者的生活质量。IDH的发生机制是多因素的，目前认为主要原因是自主神经功能不全、血透时血管扩张以及交感活性降低[2] 。有研究发现低温透析(cool hemodialysis，CHD，透析液温度34.4℃～35.6℃)可以明显减少IDH的发生率[3] ，但部分患者不能耐受这种治疗方式。近年国外学者发现α1 肾上腺素能受体激动剂米多君(midodrine)可以有效预防IDH的发生[4，5] 。国内该药刚上市不久，相关研究报道不多。本研究采用前瞻性交叉设计方法观察米多君和CHD及其联合应用对IDH的防治效果。
1 对象与方法
1.1 研究对象
2001年11月～2002年3月在本院血液净化中心接受维持性血液透析(MHD)合并顽固性低血压患者12例，男7例，女5例，年龄56～76岁，平均(66.5±7.2)岁。患者均接受每周3次碳酸盐透析，4.5h·次-1 。使用容量控制血液透析机，Fresenues公司生产的F6血液透析器，平均每次透析脱水量(2200±450)ml。透析液电解质浓度为K+ 2.0mEq·L-1 ，Ca2+ 2.5mEq·L-1 ，Mg2+ 0.5mEq·L-1 ，碳酸氢根40mEq·L-1 。透析液流量500ml·min-1 ，血流量220～270ml·min-1 。每个患者在研究过程中使用相同的透析液钠浓度及血流量。IDH的入选标准为:在正常调节饮食、药物、干体重、透析时间和透析液钠浓度的情况下，有一半以上的透析治疗中发生症状性低血压，即单次HD过程中收缩压(SBP)下降20mmHg(1mmHg=0.133kPa)以上或者SBP低于100mmHg同时伴有抽筋、眩晕、乏力和恶心呕吐等相关症状至少2次[6] 。
1.2 研究方法
应用前瞻性交叉设计方法，12例患者先后应用4种治疗方式:空白对照(不使用midodrine，透析液温度为37℃)、midodrine(每次透析前15min口服midodrine5mg，透析液温度37℃)、CHD(不使用midodrine，透析液温度35.5℃)、联合治疗(透析前15min口服mido-drine5mg，透析液温度35.5℃)。每种治疗方式应用3周(9次透析)。
1.3 观察指标
应用心电监护仪每30min测定血压1次，记录每次透析过程中因IDH而进行治疗干预的次数(包括改变体位、输注盐水、减少超滤量、注射高渗葡萄糖液)以及输注盐水量。根据患者主诉及透析中低血压相关症状(包括抽筋、眩晕、乏力和恶心呕吐)的严重程度进行分级评分:0分(无症状)，1分(轻度)，2分(中度)，3分(重度)，4分(极重度)。统计每种治疗组的总分;每一治疗组采血检测电解质、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)，计算尿素氮清除率(Kt.V)(按照单池模型计算)。以治疗期低血压发生率较对照期下降33%或以上为有效计算有效率，比较各治疗期有效率。
1.4 统计学方法
应用SPSS统计软件，数据以ˉx±s表示，3种治疗组结果与对照组的比较用Friedman two-way方差分析，以P<0.05为有显著性差异。治疗的有效率采用Co-chran's Q检验
2 结 果
2.1 透析前后监测指标的比较
4组透析前血压相似。midodrine组、CHD组、联合组的最低收缩压和舒张压均显著高于对照组，最低平均动脉压(LMAP)亦高于对照组[midodrine组(69.2±4.0)mmHg，CHD组(70.7±3.9)mmHg，联合组(77.0±3.5)mmHg，对照组(58.0±2.5)mmHg，P<0.01]。3个治疗组透析后血压亦显著高于对照组(P<0.05或P<0.01)。3个治疗组的透析后平均动脉压(PMAP)显著高于对照组[midodrine组(81.6±3.8)mmHg，CHD组(81.7±2.7)mmHg，联合组(85.0±2.4)mmHg，对照组(73.1±3.2)mmHg，P<0.05]。3个治疗组间比较结果表明，联合组的最低收缩压、最低舒张压以及最低平均动脉压明显高于mido-drine组和CHD组(P<0.05)，透后血压无显著差异(P>0.05)。4组之间每次透析的平均净脱水量无显著性差异(P=0.22)。midodrine组、CHD组、联合组透析中低血压相关症状的严重程度评分、生理盐水输入量以及治疗低血压干预次数均显著低于对照组(P<0.05或P<0.01)，但上述3项指标在3个治疗组之间无显著性差异(P>0.05)。见表1、图1。表1 患者治疗前后血压及其相关指标的比较(略)
2.2 治疗有效率的比较
3个治疗组的有效率分别为midodrine组64%，CHD组73%，联合组81%。3组之间无显著性差异(P=0.36)。4组之间血电解质水平、BUN、Cr以及Kt.V均无显著差异(P>0.05)。
CHD组和联合组分别有7%和9%的透析治疗有冷感主诉，对照组和midodrine组分别有1%和2%。未发现midodrine和CHD治疗引起原有心脏病恶化。
3 讨 论
IDH是血液透析过程中的常见急性并发症，尤其容易发生在老年、糖尿病、自主神经功能不全和心脏病患者[2] 。尽管近年来应用碳酸盐透析液、高生物相容性透析膜、容量控制超滤脱水透析机等措施使这种情况有所改善，但是IDH的发生率仍然高达20%～50%[1] ，严重影响血液透析的充分性和血液透析患者的生活质量，有些患者甚至不得不终止血液透析治疗。
国外学者发现，当把透析液温度降到34.4～35.6℃时，可以使外周血去甲肾上腺素水平增高，外周血管阻力增加[3，6] 。本研究结果表明，CHD可以显著改善透析中的最低血压值和透析后血压，低血压的严重程度下降60%，从而减少了因IDH而施行的干预措施，有效地预防了IDH的发生。
midodrine是选择性α1 肾上腺素能受体激动剂，在对自主神经功能不全引起的体位性低血压的治疗中显示了较好的疗效[7，8] 。但该药在防治血透患者IDH疗效国内尚无相关报道。本研究结果表明，透析前15min口服midodrine5mg可以显著改善透析中的最低血压值和透析后血压，低血压的严重程度下降75%，减少了因IDH而施行的干预措施。
midodrine很少通过血脑屏障，对心脏和中枢神经系统影响甚小[9] 。本研究未发现midodrine治疗引起原有心脏病的恶化。对非肾衰竭患者的研究表明，midodrine升高血压的机制可能包括:使动脉血管收缩增加了外周阻力，静脉系统收缩使回心血量增加，从而增加心搏出量[7，9] 。最近有人研究了midodrine对血液透析过程中患者血流动力学的影响，结果表明midodrine能够有效预防IDH患者透析过程中心输出量和中央静脉血容量的下降，从而有效预防IDH的发生[10] 。研究表明，口服midodrine60～90min后其药物活性成分甘氨酸mido-drine达到血浆峰值浓度[11] ，所以，可以根据患者发生IDH的具体时间调整给药时机。
本研究还观察到，两种方法联合应用比任何一种方法单独应用效果更好，这一结果与Cruz等[12] 的研究结果有所不同。其原因可能在于两个研究使用midodrine的剂量不同，低温透析液的设定温度也不同。Cruz等使用midodrine10mg，是本研究使用剂量的2倍;透析液温度最低达34.4℃，而本研究低温透析液均使用35.5℃，因此，在Cruz等的研究中，单一方法即已经使血流动力学改善达到最大效应，使得联合应用未显示效应相加的作用。本研究中midodrine5mg的剂量和35.5℃的低温透析单独使用均未达到升高血压的最大效应，但联合使用时效应相加，效果良好。这提示较小剂量的midodrine与相对缓和的低温透析联合使用不但可以有效预防IDH，还可能避免较大剂量midodrine和过低透析液温度带来的副作用。我们的研究与Cruz等的研究结果相比，CHD组和联合组的冷感主诉明显降低，发生率分别为7%和9%(Cruz研究分别为13%和19%，而且有1例因不耐受低温而退出研究)。
总之，本研究通过采用前瞻性交叉设计的方法比较了同一批IDH患者对midodrine和CHD的治疗反应，两种方法均可以显著降低IDH的发生率以及IDH干预措施，两者联合应用可以进一步提高疗效，值得临床推广使用。
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[作者简介] 张晓良(1966-)，男，江苏南京人，主治医师，英国威尔士大学在读临床博士。
(东南大学附属中大医院肾脏科，江苏南京 210009)
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