Alzheimer病与缺血性脑血管病相关性的研究进展
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[摘要] 近年来，随着对Alzheimer病发病机制及相关因素的深入研究，发现Alzheimer病与缺血性脑血管病之间有着共同的发病基础，缺血性脑血管病的发生可能参与或促进了Alzheimer病的发生和发展。在本文中作者对二者的相关性研究进行综述，为该病的诊治和预防提供新的思路。
[关键词] 阿欠茨海默病;缺血性脑血管病;β淀粉样蛋白;Tau蛋白;能量代谢障碍;凋亡
Relationship between Alzheimer's disease and ischemic cerebrovascular disease
LU Guo，YAN Fu.ling
(Department of Neurology，Zhongda Hospital，Southeast University，Nanjing210009，China)
Abstract:Recently，with the research of pathogenesis and related factors of Alzheimer's disease，protocols show that Alzheimer's disease has the same foundation of developmentwith ischemic cerebrovascular disease and the development of ischemic cerebrovascular disease may involve or accelerate Alzheimer's disease.This article reviews the relationship between Alzheimer's disease and ischemic cerebrovascular disease and to provide a new idea with the diagnosis and prevention of Alzheimer's disease.
Key words:Alzheimer's disease;ischemic cerebrovascular disease;amyloid.βprotein;Tau protein;obstruc-tion of energy metabolism;apoptosis (Modern Medical Journal，33:131.133)
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是最主要的与年龄有关的痴呆疾病，病程呈进行性、不可逆性，可引起记忆丧失，个性改变和行为异常。由于缺乏有效的治疗措施，在发达国家与我国，AD已成为人类死因的第4位。该病神经病理特点是在大脑皮层和海马出现大量老年炎斑(senile plaque，SP)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)及神经元丢失。脑血管疾病特别是缺血性脑血管病也是老年人的常见病、多发病，近年的基础与临床研究提示缺血性脑血管病与AD有明显的相关性。本文拟对二者的相关性研究进行综述，为AD的诊断、治疗、预防提供新思路。
1 脑缺血与Alzheimer病(AD)
多项研究表明，AD发生的重要物质基础β淀粉样蛋白及Tau蛋白等均与脑缺血及缺血性脑血管病密切相关，使脑缺血及缺血性脑血管病后并发AD成为可能。
1.1 脑缺血与β淀粉样蛋白(amyloid.βprotein，Aβ)Aβ是其前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)剪切后的片段，相对分子质量4.2×103 ，由39～43个氨基酸组成，是SP的主要成分。Aβ的沉积被认为是AD特征性病理改变的基础，是AD发生的早期触发因素，能导致神经元损伤和认知功能衰退。Aβ具有神经毒性，AD患者大脑中的Aβ广泛沉积先导致神经损伤，随后出现患者认知功能缺失。在AD患者SP和NFTs中至少存在3种Aβ:Aβ1-40、Aβ1-42、Aβ1-43。脑内的Aβ主要源于神经胶质细胞。
多项研究表明，脑缺血后APP表达上调，Aβ增多并且与时程及缺血面积相关，沉积于缺血梗死区周围和胆碱能丰富的区域如海马。Yokata等[1] 研究大鼠短暂性前脑缺血后发现CA1区缺血敏感性神经元中APP的一种毒性裂解片段聚集，7d后受损神经元死亡，该片段消失。Bennett等[2] 采用Western Blot方法观察到2VO大鼠皮质和海马中Aβ沉积增多，并且发现Aβ增多与APP由神经元胞体向胞外转移有关。
Aβ不仅有神经毒性作用，而且使脑血管收缩，导致脑血流量下降，加重脑缺血级联损伤。AD中沉积的Aβ可能与毛细血管的损伤或者破坏相联系。Thomas等[3] 用Aβ(1～40)处理牛皮质动脉，结果证实内皮细胞机能衰退，由此推断Aβ所致的脑血管内皮细胞层损伤可能引发局部脑缺血和炎症改变。
1.2 脑缺血与Tau蛋白
Tau蛋白是一种分子量较小的微管相关蛋白(microtuble.as-sociated protein，MAP)，参与微管组装与稳定，可调节营养物质运输。Tau蛋白同时又是一种磷酸蛋白，但过度磷酸化的Tau蛋白可与微管蛋白竞争结合正常Tau蛋白，使其丧失对微管的亲和力，因此它们易在细胞内堆积形成双螺旋纤维丝(PHF)，形成NFTs。AD患者脑中的Tau蛋白被大量异常磷酸化，形成NFTs，导致脑功能的改变。
研究表明，脑缺血Tau蛋白的表达增加，并呈时间依赖性，在脑缺血后受损少突胶质细胞(oligodendrocyte，OLG)中Tau蛋白免疫反应增强。Lorto等[4] 观察到Wistar大鼠MCAO90min，再灌注24h后脑缺血组织中Tau蛋白表达增加。
2 缺血性脑血管病与AD
2.1 缺血性脑血管病与AD的危险因素
流行病学研究提示，AD与缺血性脑血管病有类似的血管 危险因素，包括高血压、糖尿病、高胆固醇血症、动脉硬化、房颤、吸烟等[5] 。Spark等[6] 尸检研究发现，无痴呆的高血压患者脑内神经纤维缠绕(NFT)明显增加;80～85岁在AD发病前10～15年有收缩压与舒张压增高的患者中，NFT与SP数量增多。Leihson等[7] 对成人糖尿病患者的回顾性研究提示，长病程糖尿病患者可出现认知损害，认为糖尿病是AD的危险因素;60岁以上糖尿病人群的痴呆发生率几乎是非糖尿病者的二倍。Kivipelto等[8] 的研究表明，中年期血清胆固醇升高≥6.5mol·L-1 与AD有显著相关性。胆固醇代谢参与AD病理生理过程，其机制与减少Aβ的生成有关。Hotiman等[9] 指出颈动脉粥样硬化是晚发性AD的危险因素，AD患者均有明显的动脉硬化，而且AD的发生率随着动脉粥样硬化的严重程度而升高。房颤是缺血性脑血管病的危险因素，与AD的相关性比血管性痴呆(VD)高。Almeida等[10] 通过吸烟与AD的流行病学研究提示，吸烟能增加AD的发病率。但也有研究指出，吸烟有ApoEe4基因依赖性，吸烟对非ApoEe4基因型者是危险因素，对ApoEe4基因型者为保护因素[11] 。
2.2 缺血性脑血管病与AD的关系
老年人随着年龄增加脑血流量下降，一般50岁以后逐渐减少，为弥漫性减少;但在AD患者中脑血流量降低更为显著，以颞顶叶为主，与认知功能下降呈正比，与AD的病理改变严重程度相一致[12] 。Johnsin等[13] 通过单光子发射计算机体层摄影术检查发现，在老年疑似AD患者中，仅海马区严重缺血的在随后2年内发生AD。改善脑组织血液动力学的药物如尼莫地平，能提高AD患者的认知功能，延缓AD的进程;胆碱脂酶抑制剂口服或静脉给药能使患者脑血流量增加，进而改善认知功能。
缺血性脑血管病可直接或间接参与AD的病理生理过程，加速痴呆的发生，同时AD患者出现缺血性脑血管病事件的几率增加。脑卒中后的第1年，痴呆的发病率提高了9倍，1年后AD的发病率增加了50%[14] 。有些既往诊断为VD的患者在尸检中被发现为AD或是AD伴随脑血管疾病的结合[15] ，说明脑血管病患者发生痴呆会引起AD的病理改变。AD的病理改变在脑血管病后加速，认知损害恶化。
3 脑缺血、缺血性脑血管病引起或促进AD的可能机制
3.1 能量代谢障碍
慢性脑缺血与AD有着密切关系。Torre等[16] 提出了AD发病机制的临界脑低灌注阈值假说(critically attained threshold of cerebral hypoperfusion，CATCH)，认为老龄化和导致脑低灌注的血管危险因素共同建立了CATCH，CATCH是一种自我支持与渐进性循环不足过程，引起脑微血管变性、循环紊乱、能量供应减少，进一步影响神经元、突触神经信号传递，导致认知功能的不稳定，并在此基础上发生神经变性，出现特征性病理改变包括突触丢失、老年斑、NFTs、组织萎缩及神经元变性等。其相关机制如下:(1)脑缺血造成葡萄糖氧化及ATP合成减少，进而可能通过一系列级联反应如线粒体功能失调、损伤，氧应激，促炎因子释放，内质网损伤，ATP下降，细胞离子与泵衰竭，信号转导、神经递质传递失灵，引发异常蛋白合成，诱导Aβ合成。这些因素导致了认知障碍，出现了AD的特征性病理改变。(2)脑缺血后线粒体损伤，ATP合成减少，Ca2+ 超载，自由基增加，而自由基通过阻断Na+ .K+ .ATP酶转运谷氨酸，使其在细胞外积聚，产生兴奋性氨基酸毒性。另一方面轴-树突转运障碍，蛋白、营养因子及其他能量依赖因子对突触或神经元胞浆的供应减少，并可导致突触丢失 [17] 。(3)ATP减少，使能量依赖性蛋白代谢异常，促使APP积聚与异常降解，导致APP.Aβ沉积，形成SP。Tau蛋白异常磷酸化及其蛋白翻译后修饰异常，形成PHF，导致细胞内NFTs，介导Aβ超载，形成AD病理改变。(4)AD患者线粒体突变与异常高于正常人，脑缺血进一步促进了线粒体功能异常，能量供应匮乏，造成恶性循环，加快AD的病程。
3.2 细胞凋亡
细胞凋亡是AD神经细胞死亡方式之一，在AD发病中起着关键作用，它的启动与发展需要氧自由基和多种基因及其产物的调节与控制[18] ，其中促进凋亡的基因有Bax、Fas、C.fos、C.jun、P53及突变的Presenilins，抑制凋亡的有Bcl-2、Ced-9及V.raf等。在AD的海马回，老年斑内Bax基因呈现局部集中化;并且Tau蛋白阳性的神经结中Bax基因表达呈强阳性。
脑缺血可以通过一系列级联反应产生大量自由基，激活凋亡相关基因，导致凋亡。因为脑缺血凋亡基因与AD凋亡基因有部分相似性，脑缺血可诱导AD凋亡相关基因的表达，从而引发AD凋亡的发生，使海马等缺血敏感区神经细胞数目减少;而且脑缺血产生的大量Aβ可能通过激活细胞自身基因程序引起神经元凋亡。
3.3 中枢胆碱能系统
神经病理研究证明，AD患者以Meynert基底核神经元变性和脱失最明显，而Meynert基底核是胆碱能神经元的主要所在处。AD患者脑内广泛存在胆碱乙酰化酶活性的显著下降，乙酰胆碱合成障碍，导致认知、记忆功能减退。脑缺血后可引起胆碱能神经元损害，导致合成乙酰胆碱的酶减少及其与受体结合能力的下降，造成痴呆表现。
4 小 结
总之，AD的病因和发病机制目前未完全清楚，但一系列的研究表明AD与脑缺血及缺血性脑血管病有共同的物质基础及危险因素，二者相互促进。近年来，不少学者提出AD是一种血管病。重视脑缺血及缺血性脑血管病在AD发生发展中的作用，可从新的角度来探索AD的发病机制，为AD的防治提供理论依据。
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[作者简介] 鲁国(1971-)，男，山东德州人，主治医师，在读硕士研究生。
(东南大学附属中大医院神经内科，江苏南京 210009)
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