肝移植术后乙型肝炎再感染、复发的防治
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[摘要]目的 探讨乙型肝炎(乙肝)所致终末期肝病、肝癌患者施行同种异体原位肝移植后乙肝再感染、复发的原因及适合于我国国情的防治方法。 方法 对20例乙肝病毒阳性肝移植患者，在接受同种异体原位肝移植前后根据血清抗体(抗.HBs)滴度，个体化联合使用拉米呋啶及小剂量抗乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，并对其进行随访。 结论 20例患者术后随访2～44个月，仅1例在术后1年出现HBV.DNA阳性，经积极治疗后病毒复制降低，肝功能恢复良好;其余均未发现乙型肝炎再感染、复发。 结论 基于血清抗体滴度阶段性目标的个体化联合用药对于预防肝移植后乙型肝炎复发有很好的疗效。
[关键词] 肝炎，乙型;肝移植;拉米呋啶;免疫球蛋白
随着肝移植技术的不断进步，越来越多的小肝癌及乙型肝炎(乙肝)相关终末期肝病患者作为移植适应证进入了肝移植的行列。但是，肝移植术后乙肝病毒再感染乃至复发严重地影响了肝移植患者的术后存活时间。我院应用小剂量抗乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)联合拉米呋啶预防肝移植后乙肝的复发，取得了良好的效果，现报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
我院20例肝移植患者，男16例，女4例，年龄42～65岁。其中乙肝后肝硬化失代偿、肝功能Child-pugh C级11例;肝细胞性肝癌、乙肝后肝硬化10例，其中肝功能Child-pugh C级4例。术前患者HBV.DNA定量为4.2×10 4 ～3.2×107 。
1.2 治疗方案
20例患者均接受了背驮式同种异体原位肝移植术，并在术后使用我院根据国际及国内经验调整的抗乙肝再感染、复发方案进行治疗。方案如下:(1)在决定行肝移植后，拉米呋啶100mg口服，每日1次。本组中3例由于待肝时间短，未能进行。(2)肝移植术中无肝期，HBIG2000IU肌肉注射。(3)术后1～7d，HBIG2000IU，肌肉注射，每日1次。(4)恢复进食后，拉米呋啶100mg，口服，每日1次，长期使用。(5)术后7d开始，HBIG2000IU，肌肉注射，每周两次。(6)术后半个月开始，HBIG1000IU肌肉注射，每周两次共2
周。(7)术后1个月开始，HBIG1000IU，肌肉注射，每 月两次，根据病情监测血清抗体(抗.HBs)调整用量。联合用药过程中血清抗.HBs滴度的阶段性目标是:1个月内大于500IU·L-1 ，3个月内大于250IU·L-1 ，6个月后大于100IU·L-1 。1.
2结 果
本组20例患者均顺利渡过肝移植围术期，目前已健康存活并随访2～44个月。所有患者肝移植术后HBsAg转阴，并出现血清抗.HBs阳性。使用本方案后在1个月内绝大多数患者的血清抗体(抗.HBs)滴度大于500IU·L-1 ，仅1例患者由于费用原因HBIG用量不足致术后2周短暂出现抗.HBs滴度小于400IU·L-1 ，但HBsAg保持阴性，经调整至方案规定用量后，抗体滴度升至500IU·L-1 以上。1例患者由于经济原因于术后半年停用HBIG，术后1年余出现HBV.DNA阳性，使用单一拉米呋啶及保肝利胆治疗，至今已近3年;1例患者术后两周肝功能基本正常后再次出现明显黄疸、发热，经常规影像学及肝穿病理学检查未见明显异常及排异现象，给予半量甲泼尼龙冲击治疗3d，黄疸无变化，复查血清抗.HBs滴度大于900IU·L-1 ，停用HBIG3d后黄疸逐渐减退至正常，停药2周后根据抗体滴度再次调整HBIG用量，病情稳定已半年余。
3讨 论
据文献统计，全球范围内乙型肝炎患者高达3亿，其中亚洲占了一半以上，而我国12亿人口中约1.9是HBV感染者[1] 。要提高肝炎后肝硬化患者肝移植的疗效、获得较长的生存时间和生存质量，不仅要在肝移植手术技术上提高，重要的是如何在肝移植术后控制乙肝病毒再感染乃至复发。
2.1 移植术后乙肝复发的机制及影响
肝移植术后乙肝病毒再感染、复发的机制可能是:(1)供体肝内本身存在有完整的HBV;(2)虽然手术切除了病肝，但在患者血液循环及其他组织中仍有感染性病毒存在，在患者术后接受免疫移植治疗的同时容易出现病毒再感染、复发。(3)在抗乙肝治疗过程中出现病毒突变导致乙肝病毒再感染、复发。有报道指出，在肝移植术后如果不进行相应的预防治疗，乙肝再感染、复发的几率将高达80%～100%，进而可引起移植物功能丧失，乙肝复发成为肝移植术后1年内较常见的死亡原因之一[2] ，而且术后3年存活率仅约54%[3] 。其中，移植术前乙肝病毒DNA(HBV.DNA)或乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性患者的危险性更大。
2.2 肝移植术后预防乙肝再感染、复发的治疗
拉米呋啶是近年来较多用于抗乙肝复发治疗的有效药物之一，它的作用靶点是HBV聚合酶反转录活性区YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸)序列。一方面拉米呋啶可以通过降低HBV依赖的DNA多聚酶的生物活性，抑制HBV的复制，降低HBV.DNA的合成，减少受累肝细胞的cccDNA的拷贝数，另一方面可通过逆转机体T细胞的低反应状态，恢复T细胞活性，保护正常肝细胞，并促使受累肝细胞的翻转。多中心研究表明[4] ，在拉米呋啶单药常规剂量(100mg·d-1 )治疗52周后，52例肝移植术后患者中60%HBV.DNA转阴，31%乙肝病毒e抗原(HBeAg)转阴，6%乙肝表面抗原(HbsAg)转阴。但在单药拉米呋啶治疗过程中HBV DNA多聚酶基因的YMDD突变的产生会影响拉米呋啶的治疗效果。
HBIG作为一种外源性、特异性、针对HBV的被动免疫制剂，在较高浓度时能结合循环中的病毒抗原阻止病毒进入移植物，从而增强患者对HBV的抵抗能力，减少移植物再感染的机会。有资料显示[5] ，单独使用HBIG要取得较好的疗效，则需要大剂量、长期(6个月以上)使用该药，在术中无肝期、术后早期药量达10000U·d-1 ，治疗费用昂贵。较多的资料[6，7] 表明，拉米呋啶与HBIG联合应用的疗效优于其单药应用，我院根据我国肝移植患者经济条件较差、患者术前待肝期拉米呋啶使用不规范的实际情况，一方面尽可能早 应用拉米呋啶降低术前HBV.DNA的复制，另一方面通过增加移植术后近期(1～7d)HBIG的注射用量(2000U·d-1 )，从而达到移植术后早期乙肝表面抗原(HBsAg)转阴、抗.HBs转阳且维持术后1个月内抗体滴度大于500IU·L-1 ，从而保证了治疗的效果。根据本组病例的经验，由于患者机体状态各不相同，过高及过低的抗体滴度都有可能带来不同的移植后并发症，因此，移植术后的抗体滴度动态监测极为重要。以术后血清抗体滴度的阶段性目标为调整依据，不仅可以取得良好疗效，而且可以最大幅度地降低患者的治疗费用。在用药周期方面，结合HBIG的体内平均半衰期是20d左右的特性，我们主张长期联合使用这两种药物时，HBIG的用药周期以2周左右为宜。从本组20例患者的治疗来看，基于血清抗体滴度阶段性目标的个体化联合用药方案不仅疗效肯定，而且经济实用，适合推广运用。
[参考文献]
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(南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆外科，江苏南京 210008)
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