同型半胱氨酸与糖尿病肾病和心血管病变的相关性
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[摘要] 血中同型半胱氨酸(Hcy)浓度的升高是血管疾病发病的一个独立危险因子，作者对Hcy的代谢、影响血中Hcy浓度的因素，高Hcy血症与糖尿病、糖尿病肾病和糖尿病心血管病变的相关性及高Hcy的作用机制进行综述。
[关键词] 同型半胱氨酸;糖尿病肾病;心血管病
Relationship between homocysteine and diabetic nephropathy，cardiovascular disease
LI Yan-zhi，REN Li-qun
(Department of Geriatrics，Zhongda Hospital，Southeast University，Nanjing210009，China)
Abstract:The increased concentration of homocysteine in serum is a independent risk factor in vascular dis-eases.This article summarized the metabolism of homocysteine，the reason of increased concentration of homocys-teine in serum，and the relationship between homocysteine，diabetes，diabetic nephropathy，cardiovascular disease，and the mechanisms of homocysteic resulted in vascular diseases
Key words:homocysteine;diabetic nephropathy;cardiovascular disease
同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含硫氨基酸，在体内经蛋氨酸脱甲基化生成，主要通过再甲基化和转硫两条途径进行代谢。正常情况下还有一小部分Hcy由细胞内直接释放到细胞外基质中。肝脏和肾脏是其主要代谢器官。血浆总同型半胱氨酸(tHcy)的水平受很多因素的影响，如同型半胱氨酸代谢酶的基因遗传变异、B族维生素或叶酸缺乏、缺乏运动、肥胖症、肾功能损害、雌激素缺乏、器官移植，以及年龄、性别、吸烟、药物等等[1] 。早在1932年Butz和du Vigneaud就首先论及同型半胱氨酸，而直到20世纪90年代，人们才开始重视同型半胱氨酸血症与人类疾病的关系。近年来众多研究资料表明，高同型半胱氨酸血症与糖尿病及糖尿病肾病(DN)具有明显的相关性，而且是心脑血管及外周血管疾病的独立危险因子，现就其研究进展综述如下。
1 同型半胱氨酸与糖尿病的关系
据报道[2] ，35%的2型糖尿病患者伴有高同型半胱氨酸血症，而在糖尿病伴肾脏、视网膜及心血管并发症的患者中更为显著。有研究者认为，血浆Hcy增高的1型糖尿病患者中大血管和微血管病变发生率较血浆Hcy正常者明显增高。且有研究发现，与没有糖尿病但具相同浓度的同型半胱氨酸者相比较，糖尿病患者血浆总同型半胱氨酸水平每升高5μmol·L-1 ，在未来5年的死亡率将增加3倍。
已有研究发现，非糖尿病患者的血浆Hcy浓度受高胰岛素血症的调节而下降，但在有胰岛素抵抗的2型糖尿病患者中则不存在这种关系，这显示胰岛素对同型半胱氨酸的代谢有重要作用。糖尿病患者存在胰岛素的缺乏和(或)胰岛素抵抗，这可能是Hcy代谢获得性障碍的原因之一。因为2型糖尿病患者初期存在的明显胰岛素抵抗影响了Hcy的分解代谢，可能是通过对Hcy代谢中一些酶(如胱硫醚β合成酶)活性的影响而使血浆Hcy水平升高;当发展到胰岛素相对缺乏时，因胰岛素抵抗影响了Hcy分解代谢的作用减弱而导致血浆Hcy浓度升高。另外，2型糖尿病患者经常服用某些降糖药物可引起VitB6 、VitB 12 及叶酸等营养成分吸收减少，这些成分是同型半胱氨酸代谢过程中胱硫醚B丙酮酸、胱硫酸等关键酶的重要辅助因子，其含量的减少也可导致高同型半胱氨酸血症。
2 同型半胱氨酸与糖尿病肾病的关系
Hofman等在研究中发现，早期DN小鼠体内的Hcy水平同尿蛋白排泄率成负相关，是早期糖尿病肾病肾小球高滤过的结果。1型糖尿病早期肾病模型小鼠的体内Hcy水平同对照组无显著差异，2型糖尿病早期肾病模型小鼠体内的Hcy水平明显高于对照组;这种血Hcy浓度在1型和2型糖尿病间的差别可能与两型糖尿病发病机制不同有关。
已有研究[3] 证实，随着糖尿病肾病损伤程度的增加，血浆Hcy水平与糖尿病患者肾脏功能的指标呈显 著相关，随着尿白蛋白水平的增高及血肌酐水平的上升，血浆Hcy水平明显升高;在糖尿病肾病终末期，因排泄同型半胱氨酸功能障碍，血中总同型半胱氨酸显著增加，造成并加重动脉粥样硬化，导致心血管疾病死亡率增加。Ciccarone等[4] 提出，并发糖尿病肾病时肾功能损害影响了Hcy代谢而引起高Hcy血症;也有学者认为，DN时肾脏将损害一些与Hcy代谢有关的酶(MMS、MTFHR)的合成而导致高Hcy血症;继发于肾功能障碍导致的Hcy蓄积和(或)Hcy代谢异常可导致DN患者Hcy升高，因此，DN患者中高Hcy血症与肾功能损害有直接关系。以上观念基于Hcy的代谢途经:正常的血Hcy浓度有赖于Hcy在来路和去路的动态平衡，肾脏在Hcy代谢中起重要作用，它不仅是Hcy的排泄器官，还是其代谢器官。动脉血中约15%的Hcy从肾小球滤过，然后几乎全部被肾小管重吸收，在肾实质中通过转甲基和转硫基途径被代谢。正常肾脏可产生与肾小球滤过等量的Hcy，以使血循环中保持Hcy量的动态平衡。这种平衡很大程度上有赖于肾功能的正常，肾小球滤过率的下降或肾小管上皮细胞Hcy代谢功能的异常均可影响血Hcy的浓度。尽管许多学者认为高Hcy血症是DN的结果，但Massy等[5] 的研究认为，高Hcy血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生和发展，Hcy不仅产生超氧化物及过氧化物损伤血管内皮细胞、改变凝血因子功能、增加血栓形成倾向、使小动脉血管易于栓塞，还促进血管平滑肌细胞增殖，增加脂质过氧化，升高氧化修饰型低密度脂蛋白的水平，形成泡沫细胞，参与并加重粥样硬化形成。Hcy作为一种含硫氨基酸，在血管内皮细胞内过分蓄积，具有直接的损伤作用;其活化形式可促使血小板聚集，并可与载脂蛋白B形成易于被血管壁巨噬细胞吞噬的致密复合物，引起血管壁脂肪堆积;糖基化终产物(AGEs)能增加内皮细胞对Hcy作用的敏感性，糖尿病血管内皮抗氧化作用减弱也增加Hcy的细胞毒作用，在糖尿病中AGEs和Hcy协同作用参与血管内皮细胞的损伤。
Cassone等[6] 研究发现，DN时由于NO的相对或绝对缺乏，导致未被NO结合的游离Hcy损伤内皮细胞，而受损的内皮细胞产生的NO更少，形成了恶性循环，最终导致内皮细胞变性坏死，加重DN的恶化;增加血NO浓度可降低血总Hcy水平。成兴波等[7] 的研究显示，Hcy可通过产生氧自由基提高NO的降解，或通过损伤内皮细胞而直接减少NO的生成。另外，NO可与Hcy中的巯基结合，减少氧自由基的产生，缓解Hcy的病理作用。因此，高Hcy血症也被认为与NO相对缺乏有关。
3 同型半胱氨酸与糖尿病心血管并发症的关系
Shukla等[7] 研究显示，高Hcy对正常大鼠的大动脉无影响，对糖尿病大鼠的大动脉有显著损害，可能由于高Hcy血症在糖尿病患者中加剧了高血糖的直接毒性作用及氧化修饰后的葡萄糖对内皮细胞的作用。也有学者认为，Hcy与糖基化终末产物有协同作用，可使血管内皮暴露于糖基化终末产物而引起内皮损伤，并且还与不同程度的糖代谢紊乱相互作用，促进动脉粥样硬化。Matetzky等[8] 发现，在男性糖尿病伴有大血管并发症的患者，蛋氨酸负荷后血Hcy水平明显高于无并发症组和正常对照组，其高Hcy血症的发生率(41%)高于年龄相匹配的正常对照组(7%);有大血管并发症的糖尿病患者在蛋氨酸负荷后Hcy曲线下面积增加的发生率也高于正常对照组。Boushey等[9] 在对4000例血管疾病临床患者的分析中发现，血浆总同型半胱氨酸水平每升高5μmol·L-1 ，冠状动脉疾病危险度增加1.6倍，脑血管疾病危险度增加1.8倍，外周血管疾病危险度增加6.8倍，其对心脑血管疾病危险性与胆固醇升高0.5mmol·L-1 对心脑血管疾病的危险度相当。吴锦丹等[10] 对疑有冠心病伴或不伴有糖尿病的患者行冠状动脉造影检查，同时检测血Hcy水平，结果证实糖尿病合并冠心病的患者血浆Hcy水平与对照组相比显著增高，且冠脉病变支数仅在糖尿病组呈现与血浆Hcy水平明显相关，提示高血浆Hcy在2型糖尿病中与冠心病的关系更密切，Hcy通过氧化应激系统影响内皮的功能，促进低密度脂蛋白系统修饰，加重了动脉粥样硬化。在2型糖尿病中，高Hcy血症进一步加重了冠心病发生的危险性，它可能是一个新的糖尿病心血管并发症的独立危险因子，且可能比一些传统的危险因子的影响更大。
4 总结
目前大多数研究均证实高Hcy血症与糖尿病肾病和心血管病变相关，而Hcy是糖尿病心血管并发症的原因还是继发结果尚无定论，其作用机制仍不清楚。糖尿病合并冠心病、糖尿病肾病的患者，具有临床症状控制不理想、缺乏更有效的治疗手段以及预后差等特 点。如果降低Hcy可以减少动脉粥样硬化的发生，减缓动脉粥样硬化的发展，可能会给糖尿病心血管并发症的预防和治疗开辟新途径。
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(东南大学附属中大医院老年科，江苏南京 210009)
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