乌司他丁在体外循环心脏直视手术中对肺功能的保护作用
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[摘要]目的 研究体外循环(CPB)心脏直视手术中乌司他丁(ulinastatin，UTI)对肺的保护作用。 方法 择期心脏手术患者31例，随机分成两组，抑肽酶组(抑肽酶200万U一次性加入预充液中，n1 =20)，UTI组(在应用抑肽酶的基础上，应用UTI总量60万U，n2 =11)。检测右心房血和肺静脉血丙二醛(MDA)和过氧化物歧化酶(SOD);术后肺死腔率(VD .VT )、肺泡氧合指数(OI)、肺泡动脉血氧分压差〔P(A-a) O2 〕、动脉血氧含量(CaO2 )和动脉氧分压(PaO2 )。 结果 主动脉开放心脏复跳后，UTI组肺静脉血中MDA水平较抑肽酶组低(P<0.05)，SOD活性较抑肽酶组高(P<0.05);术后UTI组CaO2 、PaO2 与抑肽酶组无显著性差异(P>0.05)，VD .VT 、OI、P(A.a) O2 低于抑肽酶组(P<0.05);术后两组患者出血和输血量、输血小板患者所占比例均无显著性差异(P>0.05)。 结论 UTI能减轻CPB所致肺部损伤，在一定程度上起到肺保护作用;在CPB手术中联合应用UTI与抑肽酶可更有效地抑制CPB所致肺部损伤。
[关键词] 体外循环;肺功能;缺血再灌注;乌司他丁
The protective effect of ulinastatin(UTI)on lung ischemia-reperfusion
injury during cardiopulmonary bypass
ZHOU Jian-ming，LIU Zhi-yong，LI Hong-yan，ZHU Ya-bin，YANG Dan-ning
，JIA Hui
(1.Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery，Zhongda Hospital，Southeast University，Nanjing210009，China;2.Department of Thoracic Surgery，Jiangsu Cancer Hospital，Nanjing210009，China)
Abstract:Objective To investigate the effect of ulinastatin on lung ischemia-reperfusion injury under car-diopulmonary bypass(CPB).Methods Thirty-one patients undergoing elective cardiac operation were randomly divided into two groups，control group(receiving aprotinin2000000U per patient，n=20)and UTI group(receiv-ing both UTI600000U and aprotinin2000000U per patient，n=11).Plasma malondialdehyde(MDA)，superox-ide dismutase(SOD)levels，oxygen content in arterial blood(CaO2 )，arterial partial pressure of oxygen(PaO2 )，ratio of physiological dead space to tidal volume(VD .V
T )，oxygenate index of alveolus(OI)and alveolar-arterial ox-ygen difference(P(A-a) O 2 )were respectively measured in each group.Results After CPB，the levels of MDA in sera of vein-blood in UTI group were lower significantly than that of aprotinin group(P<0.05)，whereas the levels of sera SOD in UTI group were higher than the according values of aprotinin group(P<0.05).There were no dif-ference in CaO2 or PaO2 between the two groups after the operation(P>0.05);V D .VT 、OI、P(A-a)O2 in UTI group were lower than those of aprotinin group(P<0.05).There were no difference in the amount of platelet，blood infusion and the volume of bleeding between the two groups after the operation(P>0.05).Conclusion Us-ing both ulinastatin(600000U per patient)and aprotinin(2000000U per patient)during CPB can attenuate isch-emia-reperfusion lung injury and is better than utilizing aprotinin(2000000U per patient)alone.
Key words:cardiopulmonary bypass;lung function;ischemia reperfusion;ulinastatin
体外循环(CPB)对人的脏器功能有重要影响，尤其对心、肺、肾的影响较大。CPB影响肺功能的机制主要有全身性炎症反应(system inflammation reaction，SIR)、缺血再灌注损伤、肺表面活性物质减少[1～3] 。急性肺缺血再灌注损伤是CPB心脏手术后威胁患者生命的严重并发症之一，目前对此尚缺乏满意的防治措施[4] 。乌司他丁(UTI)是一种广谱蛋白酶抑制剂，抑酶活性强，而且还有清除氧自由基的作用 [5] 。在CPB中应用UTI对机体重要脏器有较好的保护作用，目前国内UTI主要应用于急性重症胰腺炎的治疗，贾辉等 [6] 在CPB中应用UTI对肾脏功能影响的研究中认为UTI对肾功能有良好的保护作用。本研究旨在探讨UTI对 CPB时肺功能的保护作用。
1 资料与方法
1.1 病例选择
择期CPB下心脏手术患者31例(表1)，随机分成抑肽酶组(n1 =20)和UTI(n
2 =11)组。两组患者年龄、性别、CPB时间、主动脉阻断时间均无显著性差异(P>0.05)，见表2。表1 两组病例的手术情况 (略)表2 两组患者的一般资料(略)
1.2 麻醉方法和CPB方法
全部患者采用全麻气管插管，应用膜式氧合器，非搏动性灌注维持灌注量2.2～2.4L·min-1 ·m-2 ，平均动脉压维持在55～80mmHg(1mmHg=0.133kPa)，鼻温27～29℃，血红蛋白(Hb)7～8g·L-1 。心肌保护采用间断正向(经主动脉根部)灌注低温高钾心肌停搏液。CPB期间用肝素抗凝，CPB结束时用鱼精蛋白拮抗肝素。
1.3 给药方法
抑肽酶组:200万U抑肽酶一次性预充于体外循环机内;UTI组:应用UTI总量60万U，其中30万U于麻醉诱导后CPB前应用、30万U与抑肽酶(200万U)联合预充于体外循环机内。
1.4 标本采集
CPB开始前，主动脉开放后1min、5min3个时间点取右心房血和肺静脉血。收集CPB前，术后1、2、3h患者的吸入氧浓度(FiO2 )、呼气末二氧化碳浓度(PE CO2 )和平均气道压，并分别在同时间点从桡动脉采血各2ml行血气分析，计算死腔率(VD .VT )和肺泡氧合指数(OI)。分别于CPB前，术后12、24h，从桡动脉采血2ml，行血气分析检测Hb、计算动脉血氧含量(CaO2 )和测算肺泡动脉血氧分压差[P(A.a) O2 ]。
1.5 统计学处理
计数资料用百分数表示，组间比较用卡方检验;出血及输血量用中位数表示，组间比较用秩和检验;其余各项数据用(ˉx±s)表示，组内和组间比较采用t检验，P<0.05有显著差异性。
2 结 果
2.1 CPB期间患者右心房、肺静脉血清MDA、SOD含量结果见表3。主动脉开放、心脏复跳后1min两组的右心房、肺静脉血MDA含量均增加，与再灌注前相比有显著性差异(P<0.05，P<0.01)。与抑肽酶组比较，再灌注1min时UTI组肺静脉血MDA含量显著减少(P<0.05)。再灌注5min时两组的动脉血MDA含量均回落，但与CPB前比较仍存在显著性差异(P<0.05)。主动脉开放、心脏复跳后1min两组的右心房、肺静脉血SOD活性均增强，与再灌注前相比有显著性差异(P<0.05，P<0.01)。再灌注1min时UTI组肺静脉血SOD含量明显高于抑肽酶组(P<0.05)。再灌注5min时两组的动脉血SOD活性均降低，但与CPB前比较仍存在显著性差异(P<0.01)。 表3 CPB期间患者右心房、肺静脉血清MDA、SOD含量测定(略)
2.2 患者术后早期VD .VT 及OI的改变抑肽酶组患者术后3h内VO .VT 均增大，与CPB前比较有显著性差异(P<0.05);UTI组患者术后2h内VO .VT 增大，3h恢复到CPB前水平;与抑肽酶组比较，UTI组患者术后2h内较低，两组之间存在显著性差异(P<0.05)。术后2h内UTI组OI明显低于抑肽酶组(分别为P<0.01，P<0.05)。见表4。 表4 患者术后VD .VT 及术后24h以内OI的变化(略)
2.3 患者术后24h以内CaO2 和PaO2 的变化抑肽酶组术后24h CaO2 下降明显，与CPB前比较有显著性差异(P<0.05);UTI组呈下降趋势，但与CPB前比较无统计学差异;两组术后改变无显著性差异(P>0.05)。两组之间PaO2 无显著性差异(P>0.05)。见表5。表5 患者术后24h以内CaO2 和PaO2 的变化(略s)
2.4 患者术后24h内P(A.a) O2 的变化术后12、24h两组P(A.a) O2 均有升高，UTI组较抑肽酶组比较，升高幅度明显减小，具有显著性差异(P<0.05)，见表6。 表6 患者术后24h内P(A.a) O2 的变化(略) 注:1mmHg=0.133kPa
与CPB前比较，*P<0.05;与抑肽酶组比较，ΔP<0.05
2.5 输血情况
抑肽酶组20例患者中有3例术后输入血小板，占15%，UTI组11例患者有4例输入，占36.36%;抑肽酶组出血量(中位数780ml)、输血量(中位数2000ml)与UTI组患者出血量(中位数1050ml)、输血量(中位数2500ml);两组间比较均无统计学差异(P>0.05)。
3 讨 论
CPB引发的全身炎症反应是造成肺损伤的重要原因:血液与体外管道表面接触激活补体释放炎症介质，白细胞被迅速激活并在肺内聚集，产生蛋白水解酶和氧自由基。肺血管内皮细胞缺氧发生线粒体肿胀和细胞水肿，血流再灌时氧自由基、钙超载和能量代谢障碍等导致严重的缺血再灌注损伤[7] 。氧自由基作用于细胞的重要成分，具有氧化脂质、蛋白质、核酸、糖类等破坏细胞结构的作用，过多的自由基亦可直接损害血管内皮细胞，导致肺渗出和水肿[8] ，表现为再灌注后肺湿干比增加。UTI作为一种生理性广谱蛋白酶抑制剂，对多种蛋白酶、糖和脂水解酶有抑制作用，使炎症细胞因子的产生减少，同时UTI还具有稳定溶酶体膜、清除氧自由基的作用，因此可从多个方面减轻肺的缺血再灌注损伤。
MDA是氧自由基致脂质过氧化的中间代谢产物，间接反映体内氧自由基产生量的变化。本实验中主动脉开放、心脏复跳后，UTI组与抑肽酶组相比较，静脉血中的SOD活性明显增强(P<0.05)，而MDA水平均下降(P<0.05)，说明UTI能增强SOD活性，有效清除氧自由基，作用较单用抑肽酶强。本实验中CPB术后两组CaO2 、PaO2 两指标无统计学差异(P>0.05)。CPB术后肺泡动脉血氧梯度P(A.a) O2 增大，OI、VD .VT 升高，提示肺通气血流比例失调，组织中氧供障碍;UTI组CPB术后P(A.a) O2 、OI、VD .VT 较抑肽酶组均有降低，有显 著性差异(P<0.05)，亦说明UTI有改善CPB术后肺功能的作用。
以上实验结果均提示UTI能通过增强SOD活性有效清除氧自由基，减轻CPB术后再灌注造成的肺损伤，有效保护肺功能;联合应用抑肽酶对保护肺功能的作用优于单用抑肽酶。
在临床中发现CPB术中应用UTI后，可能存在术后24h内患者出血较多，但两组间无显著性差异。有关UTI对凝血系统的作用及影响，有待进一步研究。
[参考文献]
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(1.东南大学附属中大医院胸心外科，江苏南京 210009;2.江苏省肿瘤医院胸外科，江苏南京 210009)
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