动脉灌注化疗在宫颈癌术前治疗中的作用
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[摘要]目的 探讨宫颈癌术前髂内动脉灌注化疗的疗效及临床意义。 方法 41例宫颈癌(ⅠB 期13例、ⅡA 期9例、ⅡB 期15例、Ⅲ期4例)术前行髂内动脉灌注化疗，观察并评定其近期疗效，并与手术资料进行对照。 结果 经髂内动脉灌注化疗后38例(13例ⅠB 期、24例Ⅱ期及1例Ⅲ期)局部情况改善，顺利完成了根治手术，动脉灌注化疗近期有效率80.49%(33.41);其中2例ⅠB 期、1例ⅡB 期经动脉灌注化疗后，术后切除标本中未发现癌细胞，另35例动脉灌注化疗后行宫颈癌根治术的标本中断端无癌细胞，淋巴结转移阳性者2例。 结论 术前髂内动脉灌注化疗能缩小原发病灶肿瘤大小，改善局部情况，增加手术机会，提高手术切除率。
[关键词] 宫颈癌;动脉灌注化疗;髂内动脉
The effect and clinic significance of pre-operative intraarterial
infusion chemotherapy in cervical cancer
ZHU Qi-jiang，XIAO Mei
(Department of Obstetrics and Gynecology，81st Hospital of PLA，Nanjing210002，China)
Abstract:Objective To evaluate the curative effect and clinic significance of pre-operative intraarterial infu-sion chemotherapy in cervical cancer.Methods Forty-one patients diagnosed as cervical cancer(13cases in stageⅠB ，9in stageⅡA ，15in stageⅡB ，4in stageⅢ)have been applied the pre-operative intraarterial infusion che-motherapy by superelective catheterization of both internal iliac arteries.The short-term curative effects were ob-served and further evaluated by combining with the post-operative data.Results After intraarterial infusion chemo-therapy，38cases(13cases in stageⅠB ，24in stageⅡ，1in stageⅢ)successfully undergo radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy.The immediate effective rate was80.49%.No cancer cells could be found in surgi-cal specimens of3cases(2in stageⅠB ，1in stageⅡ)after pre-operative intraarterial infusion chemotherapy.There were no cancer cells in stumps of other35cases，but pathologic examination of surgical specimens revealed lymph node involvement in2of the patients.Conclusion The pre-operative intraarterial infusion chemotherapy of internal iliac arteries is one of the effective methods for treatment of cervical cancer.It can decrease the primary tu-mor size，improve local condition，prevent micrometastasis to other organs，increase surgical opportunity and in-crease the rate of removal of tumor.
Key words:cervical cancer;intraarterial infusion chemotherapy;internal iliac artery
宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤，近年来发病率有上升趋势，手术切除是主要治疗手段之一，对难以切除的病例术前采用髂内动脉灌注化疗即新辅助动脉化疗，使肿瘤组织内具有较高的药物浓度而杀死肿瘤细胞，使肿块缩小，减轻肿块与周围组织间的浸润，降低其周围淋巴结转移的阳性率，使肿瘤的切除率提高。我院1998年1月至2004年10月对41例宫颈癌进行术前髂内动脉化疗，其中38例髂内动脉灌注后行手术治疗，疗效较好。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般材料
我院1998年1月至2004年10月收治宫颈癌共52例，年龄28～74岁，平均年龄45.36岁;47例患者有阴道不规则流血;50例有阴道分泌物增多、流黄水、异味;2例无症状，在常规宫颈刮片检查时发现异常。所有患者均经过临床体检、宫颈刮片、宫颈活体组织检查，经过病理组织学和细胞学检查证实，鳞癌51例、腺癌1例。按国际妇产科联合会(FIGO)标准分期:ⅠA 期11例，ⅠB 期13例，ⅡA 期9例，ⅡB 期15例，ⅢA 期4例。
ⅠA 期11例因未行术前动脉灌注治疗而直接行手术治疗不在本资料中。行动脉灌注化疗的41例中巨块型28例，非巨块型13例。治疗前及治疗中均行血常规、肝肾功能、凝血常规及心电图检查，血常规检查每周2次。无动脉灌注治疗禁忌证。
1.2 方法
采用Seldinger法行一侧股动脉穿刺，将Cobra5F导管在电视透视下选择性送入对侧髂内动脉，注入造影剂并摄取数字减影血管造影(DSA)影像，显示肿瘤部位及肿瘤供血动脉，根据DSA影像学表现决定药物在双侧髂内动脉中的分配情况，如果是中央型，双侧髂内动脉各1.2药量;如果是偏侧，肿瘤偏向侧髂内动脉内给2.3的药量，对侧给1.3药量。间隔3周插管化疗1次，化疗结束后2周行妇科检查，根据宫颈局部改善情况，决定是否进行下一次插管化疗。其中16例插管1次，23例插管2次，2例插管3次。
1.3 药物
采用以顺铂为主的联合化疗:顺铂(DDP)60～80mg·m-2 ，表阿霉素(EPI)40～50mg·m-2 ，长春新碱(VCR)2mg，丝裂霉素(MMC)12～14mg·m-2 。方案有DDP加VCR及MMC，DDP加EPI。药物的剂量根据病人的情况酌量调整。
1.4 宫颈癌术前新辅助化疗的指征
(1)宫颈局部可见病灶，ⅠB 期以上;(2)宫颈局部质硬，出血明显;(3)盆腔检查宫旁增厚但弹性好，适合手术者;(4)宫颈活检病理诊断为鳞癌或腺癌。
1.5 疗效判定标准[1]
在每次动脉灌注化疗结束后观察阴道出血、流液，腰骶及下腹、肛门坠胀等情况，2～3周后行阴道B超及妇科盆腔触诊检查，测量宫颈肿块大小，了解宫颈局部及盆腔状况有无变化，根据下列指标评价治疗效果。完全缓解(CR):肿块完全消失;部分缓解(PR):肿块体积缩小50%或以上，无新病灶出现;稳定(SD):肿块体积缩小或增大不超过25%，且无新病灶出现;进展(PD):肿块增大超过25%，或出现新病灶。
2 结 果
2.1 宫颈癌DSA影像学表现
肿瘤血供以子宫动脉为主，供血支有不同程度的增粗和迂曲变形。新生血管增多，走行紊乱，粗细不匀。肿瘤病变区较邻近正常组织染色深，可清楚显示肿瘤大小和浸润范围。2.2 治疗效果
2.2.1 症状缓解情况
41例因肿块所致阴道流血、流液、肛门坠胀等症状，均于动脉灌注治疗后3～5d有不同程度的缓解，其中5例动脉灌注治疗前阴道出血较多，中度贫血，治疗后3d左右阴道流血停止，2周后复查血常规贫血情况明显好转。
2.2.2 近期疗效
动脉灌注治疗后患者肿块缩小，阴道流血、流水情况改善。41例中有3例经动脉灌注治疗后宫颈外观光滑，菜花样物消失，术后病理检查未发现癌细胞。术中发现肿块与周围组织粘连减轻，剥离容易，出血少。动脉灌注治疗总有效率(CR加PR)为80.49%，见表1。表1 临床分期及动脉灌注化疗结果 (略)
2.2.3 动脉灌注化疗后的治疗 13例ⅠB 期患者中10例经1次、3例经2次动脉灌注治疗后病灶明显缩小。24例Ⅱ期患者中18例经2或3次动脉灌注治疗后，病灶明显缩小、宫旁浸润情况改善;6例经2或3次治疗后病灶缩小不足50%，但已可以进行手术。4例Ⅲ期患者中1例经3次动脉灌注治疗后宫旁组织变软、境界清楚，子宫活动度增加;2例因动脉灌注后效果不明显改行放疗，1例放弃治疗。41例中有38例顺利完成宫颈癌根治及盆腔淋巴结清扫术。
2.2.4 术后病理检查情况
38例宫颈癌患者的病理分级明显好转，表现为低分化为主者在治疗后分级降低。38例行宫颈癌根治术者，断端均未见癌细胞，淋巴结转移阳性者2例。
2.3 副反应与并发症
41例患者在行动脉灌注化疗后有不同程度的下腹疼痛、消化道反应、白细胞下降及肝功能一过性损 伤，经对症处理后均于2周内好转。
3 讨 论
3.1 动脉灌注治疗疗效评价
虽然宫颈癌的手术和放疗取得很大成功，但有部分患者特别是局部肿块较大伴有周围浸润及淋巴结转移者，静脉化疗效果较差。自Cromer首次将动脉灌注用于宫颈癌的治疗至今，已有不少学者采用并取得了一定的效果[1～3] ，动脉内插管化学治疗在宫颈癌中应用较多，手术或放射治疗前由于肿瘤血供未受阻，应用动脉内插管化学治疗可以提高药物在肿瘤局部的浓度，减少药物向周围组织的扩散。文献报道动脉注射进入肿瘤区的药物浓度是静脉化疗的1.5倍，药时曲线下面积是静脉化疗的1.7倍[4] ，一定范围内局部药物浓度增加1倍，杀伤肿瘤细胞的作用增加10倍，药物浓度与作用时间相比，浓度更为重要[5] 。Itamochi等[6] 用顺铂进行动静脉给药的实验研究，动脉灌注20min及7d后，肿瘤组织内铂浓度明显高于静脉给药，且7d后肿瘤缩小率动脉给药组明显高于静脉给药组。说明动脉灌注的疗效明显高于静脉给药。药物直接通过肿瘤组织后随血流进入全身组织，对预防和治疗远处转移的病灶同样起作用。妇科恶性肿瘤的血液供应来自髂内动脉，经髂内动脉化疗药物灌注的区域集中于子宫、附件、阴道及其邻近组织，可以达到提高肿瘤组织药物浓度，增加抗肿瘤作用的目的，同时还可以减少体循环和正常组织的药物分布，使全身副作用减小。动脉区域性灌注化疗为那些不能耐受手术、放疗后复发转移或化疗及其它治疗方法无效的晚期妇科恶性肿瘤患者提供了继续治疗的机会，使大多数不能手术治疗的晚期患者获得了手术机会。因此动脉灌注化疗对ⅠB ～Ⅲ期宫颈癌的治疗已经成为一种新的治疗手段。许多研究显示[1，6～8] ，动脉灌注化疗对于降低肿瘤体积，治愈受累的淋巴结以及改善患者的生存率都是非常有效的。本组资料表明动脉灌注化疗治疗ⅠB ～Ⅲ期宫颈癌疗效肯定，41例中近期有效率为(CR加PR)80.49%。38例宫颈癌根治术的标本断端均未见癌细胞。在宫颈癌根治术前给ⅠB ～Ⅲ期患者进行动脉灌注化疗是有益的[2] ，在减小大块病灶的体积、使难以切除的肿瘤能够手术等方面是最迅速有效的方法。
3.2 影响疗效的因素
3.2.1 能否超选择是影响疗效的直接因素
因为导管头端进入靶动脉，灌注化疗能使肿瘤血管内药物浓度得以提高，杀伤作用增强;不能超选择插管的病例，因药物分流量大，进入肿瘤内的药物相对减少，降低了疗效。本组有2例因血管扭曲或变异明显而无法超选择，只能灌注化疗，疗效相对较差。
3.2.2 肿瘤大小、临床分期、血管构型及肿瘤血管密度
中晚期宫颈癌瘤体较大，伴有宫旁、阴道及血管浸润，且伴有淋巴结及卵巢等处转移，盆腔血管的脏支、壁支及其他交通支均可参与供血，若肿块侵犯直肠，肠系膜下动脉也可参与供血。肿瘤较小、分期较早的病例，疗效较好，手术切除率较高，是因为肿块与周围浸润较少，侧支供血较少，局部药物浓度相对提高所致。本组结果可以看出，若在行盆腔动脉造影时发现肿块染色不完全，则提示肿块存在多支血供，应逐一寻找并进行灌注化疗。肿瘤血管的密度经化疗后明显减低者，则提示肿瘤对动脉灌注化疗的敏感性较高，疗效较好，手术切除率较高;反之说明敏感性差，应更换化疗 方案或改变治疗方法。本组38例手术切除病人，血管密度经动脉灌注化疗后明显减少者29例。宫颈癌组织血管密度在动脉灌注治疗后的改变可作为判定其疗效的一项参考指标。
3.2.3 药物的选择
本组采用的是以顺铂为主的联合化疗，顺铂静脉给药后90%与血浆蛋白结合而排出体外，颈动脉给药可减少结合而提高疗效2～10倍。制订化疗方案时还要考虑药物对细胞周期的特异性，以杀死处于不同细胞周期的肿瘤细胞。本组有3例第一次动脉灌注用DDP加EPI，肿块缩小不明显;第二次改用DDP加VCR、MMC后，疗效较好，这可能与肿瘤细胞对药物的敏感性存在差异及是否耐药有关。在治疗过程中当某一化疗方案疗效不佳时，应及时更换其他方案。
3.2.4 病人的自身情况
体质较弱、全身衰竭明显、肝肾功能较差、伴远处转移、不能耐受2次以上治疗者，疗效相对较差。
3.3 髂内动脉灌注化疗间隔时间
顺铂在血中清除的半衰期为70.6h，按6.64个半衰期体内药物全部清除计算，顺铂全部清除需3周以上，为防止蓄积中毒，化疗间隔应至少3周。另外，从化疗药物对正常骨髓的损伤方面考虑，Nagata等[2] 发现介入治疗后白细胞和血小板的下降一般在用药后10～14d，而损伤修复至少需要1周，但化疗会使细胞克隆倍增时间缩短，残存的癌细胞包括耐药细胞的增殖加速会导致肿瘤复发，所以用药间隔最好不要超过4周。本组灌注化疗间隔时间为3周。
术前化学治疗的目的主要是扩大手术适应证，本组结果表明对巨大肿瘤的ⅠB 期和局部有转移的中、晚期患者，药物通过双侧髂内动脉可迅速而准确地到达肿瘤组织，对减缩肿瘤的体积和范围，降低肿瘤的分期，从而使原来无法手术的患者有可能行广泛子宫切除术，并可降低盆腔淋巴结转移率、盆腔及远处复发率，而且术前化疗并不增加手术合并症，是比较安全的方法。
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(中国人民解放军第81医院妇产科，江苏南京 210002)
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