ＴＧＰ方案在晚期非小细胞肺癌治疗中的初步观察
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[摘要]目的 观察TGP(紫杉醇+健择+顺铂)方案对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。 方法 对14例Ⅳ期NSCLC患者，给予TGP方案化疗2个周期，观察其近期疗效、生存期及毒副作用。 结果 获得完全缓解1例，部分缓解3例，病情稳定5例，进展5例，总生存期7.5个月，无进展生存期5.1个月，1年生存率23%，2年生存率7%。 结论 TGP方案有望成为治疗晚期NSCLC的一线或二线治疗方案之一，其毒副作用较轻，患者可以耐受。
[关键词] 非小细胞肺癌;紫杉醇;健择;顺铂;化学疗法
晚期非小细胞肺癌(NSCLC)在NSCLC中占30%～40%，其临床特点是不能手术，以化疗为主，但疗效差，病死率高，平均生存期4～5个月。为此，我们从2001年3月～2002年4月对15例晚期NSCLC进行TGP(紫杉醇+健择+顺铂)方案三药联合治疗并随访，现将有关情况报道如下。
1 资料和方法
1.1 病例选择
经病理组织学、细胞学或其他特殊检查如CT、MRI确诊为已有转移的NSCLC;首次或曾接受过其他方案化疗已停药1个月以上的患者;患者ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分≤2分。有下列情况之一者排除在外:(1)有严重心、肝、肾功能障碍或其他严重内科疾患，不能承受化学药物治疗者。(2)预计生存期小于2个月者。
1.2 一般资料
本组共15例，1例完成1个周期治疗后因病情恶化自动出院，未纳入评价。14例中男12例，女2例;年龄47～75岁，中位年龄59岁。鳞癌3例，腺癌5例，腺鳞癌1例，大细胞肺癌1例，病理类型不明4例;所有病例都存在可评价的病灶(包括目标病灶和非目标病灶);14例均为Ⅳ期，其中骨转移7例、肝转移5例、脑转移2例、胸膜转移2例、皮下多发性转移1例;治疗后脑转移2例，肺内转移6例。
1.3 用药方法
采用紫杉醇、健择、顺铂三药联合。紫杉醇由四川康益生物技术有限责任公司生产，110mg·m-2 分2次，每周1次;健择由法国礼来公司生产，600mg·m-2 第1、8天给药;顺铂由齐鲁制药厂生产，60mg·m-2 分5d给予，28d为1周期。
1.4 观察指标
所有患者在2个周期治疗结束后，观察CT或MRI、全胸X线片、血清肿瘤标记物、临床症状和毒副反应的变化并作出评价。(1)观察可评价的病灶(包括目标病灶和非目标病灶);(2)ECOG评分;(3)临床症状;(4)毒副反应的观察，包括血象、肝功能、肾功能、消化道症状及其他。
1.5 评价标准
采用1999年美国ASCO会议介绍的实体瘤疗效评估标准(response evaluation criteria in solid tumors，RE-CIST)。
1.5.1 缓解标准
(1)目标病灶的评价:完全缓解(CR)为所有目标病灶消失;部分缓解(PR)为基线病灶长径总和缩小≥30%;进展(PD)为基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶;稳定(SD)为基线病灶长径总和有缩小但未达到PR或有增加未达到PD。(2)非 目标病灶的评价:CR为所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常;SD为1个或多个非目标病灶和(或)肿瘤标志物高于正常持续存在;PD为出现1个或多个新病灶和(或)非目标病灶有进展。
1.5.2 临床获益 观察患者主观症状改善，包括疼痛减轻或消失、PS(performance status)评分改善、食欲及体重增加等。
1.5.3毒副作用 根据WHO抗癌药物毒副反应的分度标准。
2 结 果
2.1 疗效
14例患者经2个周期TGP方案治疗，取得CR1例，PR3例，SD5例，PD5例。1例CR患者缓解10个月后出现脑转移;1例PR患者缓解9个月后出现脑转移，另2例PR患者至今存活;5例SD病例有4例在治疗结束后2个月先后出现病情进展死亡，1例SD患者失去随访，5例PD患者治疗结束后1个月均死亡。
14例患者中平均总生存期(OS)7.5个月，无进展生存期(TTP)5.1个月，疾病缓解期(PFS)3.8个月，CR7.1%、PR21.5%、SD35.7%、PD35.7%、RR28.5%，1年生存率28.6%、2年生存率15%。
2.2 临床获益
14例中7例骨转移患者经1个周期TGP方案治疗后疼痛明显减轻，淋巴结及皮下转移肿快明显缩小，1例上腔静脉综合征患者经1周期治疗后呼吸困难及上身水肿缓解，所有病例均食欲改善、PS评分好转。
2.3 毒副作用
6例出现白细胞减少(42.8%)，其中Ⅰ度4例、Ⅱ～Ⅲ度2例，未发生白细胞减少性发热。3例出现血小板减少(20.7%)，其中Ⅰ度1例，Ⅱ度2例，所有病例均未发现各种出血症状。所有患者血红蛋白未发生明显变化。6例患者在白细胞减少过程中使用粒细胞刺激因子(G.CSF)后血常规恢复正常。5例患者出现一过性丙氨酸转移酶(ALT)升高，均为Ⅰ度;1例出现Ⅱ度天门冬氨酸转移酶(AST)升高(97.8nmol·S-1 ·L -1 )，经保肝治疗后所有患者肝功能均恢复正常，未影响下一周期治疗。14例患者肾功能未受明显影响，治疗后基本在正常范围。值得注意的是有1例在第1周期滴注顺铂过程中出现频发室早、心动过速和寒战，但在以后相同治疗中未发生类似症状。
3 讨 论
近年来随着一批新型细胞毒性药物的开发上市，使得NSCLC临床治疗的有效率不断提高，生存期有所延长。Schiller等[1] 研究总结4组不同药物联合在局部晚期NSCLC中治疗有效率为26%～52%，平均中位生存期为7.4～8.2个月。
进展期或转移性NSCLC约占NSCLC的50%，其中Ⅳ期病例约占NSCLC的35%;5年生存率仅5%;通常不治疗的患者平均生存期4～5个月，1年生存率小于10%，最佳支持治疗平均生存期3～6个月;而用含铂类药物化疗生存期可延长2个月，1年生存率增加1%，病死率降低27%，66%～78%的患者症状减轻，生活质量明显改善[2] 。
目前治疗晚期NSCLC最引人注意的药物是紫杉醇、多烯紫杉醇、健择等。其中健择在进展期NSCLC治疗中有效率为20%～26%，平均生存期7.0～10.5个月[3] ;紫杉醇在NSCLC中的有效率为21%～38%，1年生存率为33%～42%[4] ，平均生存期用健择和紫杉醇治疗分别是6～15个月和10个月。可见联合治疗的有效率和患者的生存期比单药治疗均有提高，而毒副作用为轻或中度，患者均能耐受。Giacco等将紫杉醇与健择联合作为一线或二线方案应用在进展期NSCLC，分别取得了30%和29%的有效率和8个月的生存期;且在一线治疗的23例患者中仅1例出现中性粒细胞减少;二线治疗的14例患者中2例出现Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少。
在晚期NSCLC治疗中，三药联合究竟能不能进一步提高疗效和延长生存期，能否优于二药联合，Dombernowsky等对此进行了研究[4] ，首先把紫杉醇、健择分别与顺铂联合，在20例进展期NSCLC取得1例CR，8例PR和45%的有效率，但有60%患者出现Ⅳ度中性粒细胞减少。受此启发，考虑到紫杉醇和健择作用机制不同，使细胞周期中不同时期的肿瘤细胞都受到细胞毒作用，且健择和顺铂具有协同作用，故本研究对14例Ⅳ期NSCLC采用TGP方案治疗，并把剂量强度作了相应调整(减少25%)。本组患者TGP方案治疗后CR占7.1%，高于国外文献报道，有效率为28.5%，低于国外文献报道的45%。我们认为这除了与剂量强度减少有关外，还与本组患者均为Ⅳ期病例 有关。
本组14例患者治疗过程中均未出现Ⅳ度血液学毒性，Ⅱ～Ⅲ度白细胞减少占42.8%，血小板减少占20.7%，所有病例血红蛋白未发生明显变化。血液学毒性明显比Dombernowsky等[4] 报道低，我们认为与剂量强度作了调整相关。此外，肝功异常的患者经保肝治疗后恢复正常;另外1例在治疗过程中出现心脏毒性，估计与顺铂相关。总之TGP方案的毒副作用是轻到中度，患者可以耐受。特别需强调的是由于本组病例都是Ⅳ期患者，主诉较多，尤其是7例骨转移患者，经第一周期治疗就观察到疼痛减轻甚至消失，所有病例均有不同程度食欲和体重增加，睡眠改善，体温恢复正常;其中1例皮下多发性转移患者经治疗后结节缩小至消失，另1例上腔静脉综合征经第一周期治疗后水肿胸闷即刻缓解。因此，我们认为TGP方案对于姑息性治疗的Ⅳ期患者，临床获益率几乎达到100%，生活质量明显改善，尽管平均生存期与二药联合相近，但本组病例有2例分别有20个月和22个月的生存期。因此，TGP方案对于晚期进展型NSCLC特别是Ⅳ期病例仍是很有希望的方案之一，对其最佳的剂量强度需进一步摸索。
[参考文献]
[1]SCHILLER J H，HARRINGTON D，BALANI C P，et al.Compari-son of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2002，346:92.98.
[2]Non-small-cell Lung Cancer Collaborative Group.Chemotherapy for non-small cell lung cancer[M.CD].Cochrane Database Syst Rev，2000，CD002139.
[3]PECTASIDES D，ASPROPOTAMITIS A，HALIKIA A，et al.Com-bination chemotherapy with carboplatin，docetaxel，and gemcit-abine in advanced non-small-cell lung cancer:a phaseⅡstudy [J].J Clin Oncol，1999，17:3816.3821.
[4]DOMBERNOWSKY P，GIACCONE G，SANDLER A，et al.Gem-citabine and paclitaxel combinations in non-small-cell lung cancer[J].Semin Oncol，1998，4:44.50.
(南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤科，江苏南京 210008)
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