心输出量对急性呼吸窘迫综合征绵羊血管外肺水的影响
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[摘要]目的 探讨多巴酚丁胺引起的心输出量(CO)增加对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)血管外肺水(EVLW)的影响。 方法 以内毒素持续静脉注射复制绵羊ARDS模型(22只)，分成对照组(9只)和实验组(13只)。实验组给予多巴酚丁胺持续静脉注射调节CO，使CO增加高于基础值(多巴酚丁胺注射前)50%以上，对照组不给予特殊处理。采用单指示剂热稀释法测定EVLW。分别于基础值(0h)、CO增加(≥50%)1h和2h时测定EVLW、血流动力学、呼吸力学和肺气体交换等指标。 结果 CO增加前(0h)，实验组CO为(3.9±1.2)L·min-1 ，CO增加1h、2h CO显著升高至(6.5±1.6)L·min-1 和(6.6±1.7)L·min-1 (P<0.01);对照组CO无明显变化(P<0.05);CO增加1h、2h，实验组CO显著高于对照组(P<0.01)。0h时，实验组EVLW为(15.1±4.6)ml·kg-1 ，CO增加1h、2h EVLW分别为(16.3±4.9)ml·kg-1 和(16.9±6.9)ml·kg-1 ，CO增加前后EVLW无显著性差异(P>0.05);对照组EVLW无明显变化(P>0.05);CO增加1h、2h，实验组EVLW与对照组EVLW相比无显著性差异(P>0.05)。CO增加1h、2h，实验组平均肺动脉压和肺动脉嵌顿压与对照组相比无明显差异(P>0.05)。CO增加1h、2h，实验组氧合指数(PaO2 .FiO2 )较CO增加前有降低的趋势，但无统计学意义(P>0.05)。 结论 多巴酚丁胺引起的CO增加对ARDS绵羊EVLW无明显影响。 [关键词] 心输出量;急性呼吸窘迫综合征;血管外肺水;绵羊
Effect of cardiac output on extravascular lung water in sheep with
acute respiratory distress syndrome
SUN Hui-ming，QIU Hai-bo，YANG Yi，XU Hong-yang，CHEN Yong-ming
(1.Department of Critical Care Medicine，Zhongda Hospital，Southeast University，Nanjing210009，China;2.Department of Critical Care Medicine，The Fourth Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang212001，China)
Abstract:Objective To determine the effect of dobutamine-induced increase in cardiac output(CO)on ex-travascular lung water(EVLW)in sheep with acute respiratory distress syndrome(ARDS).Methods The ARDS sheep model was induced by infusion of endotoxin intravenously，then separated into two groups:control group(n=9)received no intervention，test group(n=13)received continuous infusion of dobutamine intravenously to produce CO increase≥50%of the base value(before infusing dobutamine).EVLW was measured by single indi-cator thermodilution technique.EVLW，pulmonary gas exchange，hemodynamics and pulmonary mechanics were observed at baseline(0h)，1and2hour after CO increase≥50%of the base value.Results At1h and2h af-ter CO increase50%of the base value，the CO of test group[(6.5±1.6)L·min-1 and(6.6±1.7)L·min-1 re-spectively]were significantly(P<0.01)higher than that of control group[(4.6±0.9)L·min-1 and(5.0±1.7)L·min-1 respectively] and the base value[(3.9±1.2)L·min-1 ].At1h and2h，the EVLW of test group [(16.3±4.9)ml·kg-1 and(16.9±6.9)ml·kg-1 respectively]did not significantly(P>0.05)differ from that of control group[(15.9±8.0)ml·kg-1 and(16.0±8.0)ml·kg-1 respectively] and the base value[(15.1±4.6)ml·kg-1 ].At1h and2h，there was no significant difference(P>0.05)between test group and control group of mean pulmonary arterial pressure and pulmonary arterial wedge pressure.At1h and2h，there was a de-creasing trend of PaO2 .FiO2 in test group.Conclusion The increase of CO induced by dobutamine did not signifi-cantly raise the EVLW in sheep with ARDS.
Key words:cardiac output;acute respiratory distress syndrome;extravascular lung water;sheep
肺水增加是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)重要的病理生理改变[1] ，临床研究表明，肺水肿的严重程度与ARDS患者的预后密切相关[2，3] 。改善肺水肿、避免肺水增加是ARDS治疗的重要方向。近年来，国外有研究报道，心输出量(CO)增加有加重ARDS肺水肿的危险性[4，5] 。多巴酚丁胺是临床常用的血管活性药物之一，在重症监护病房(ICU)使用广泛，其引起的CO增加对ARDS肺水肿的影响如何，目前尚不清楚，值得探索。本实验利用绵羊ARDS模型，通过监测血管外肺水(EVLW)，观察多巴酚丁胺引起的CO增加对ARDS肺水的影响，为临床治疗ARDS提供相应实验依据。
1 材料和方法
1.1 材料
成年健康新西兰考力代绵羊(东南大学医学院实验动物中心提供)22只，雄性，体重(30.8±6.9)kg。内毒素(E coli O127:B8，批号:20K4047)购自美国Sigma公司。
1.2 复制绵羊ARDS模型
绵羊称重后，仰卧位固定，肌肉注射氯胺酮100mg、东莨菪碱0.3mg和枸橼酸芬太尼100μg进行麻醉。气管切开置入7.5mm气管插管，接Evita4dura呼吸机(德国Dra¨ ger公司)。采用容量控制通气模式，潮气量(VT )10ml·kg-1 ，呼气末正压0cmH2 O(1cmH 2 O=0.098kPa)，呼吸频率18次·min-1 ，吸呼比1∶2.3，吸气流速30L·min-1 ，吸入氧浓度(FiO2 )50%。经右颈内静脉置入肺动脉漂浮导管(CCO导管，美国Edwards公司)和中心静脉导管，右股动脉置PiCCO动脉导管(Pulsion公司，德国)。绵羊稳定30min后，经中心静脉持续注射内毒素(3μg·kg-1 )，30min内完成，2～3h后抽动脉血行血气分析。当氧合指数(PaO2 .FiO2 )<200mmHg(1mmHg=0.133kPa)，肺动脉嵌顿压(PAWP)<18mmHg，绵羊ARDS模型复制成功[6] 。
1.3 动物分组及实验观察
绵羊ARDS模型复制成功后，分成对照组(9只)和实验组(13只)。实验组通过多巴酚丁胺持续静脉注射并调节其剂量(6～14μg·kg-1 ·min-1 )，使CO增加大 于基础值50%以上并保持该水平至实验结束。绵羊ARDS模型复制成功后稳定30min开始监测，记为基础值(0h);另在CO增加大于基础值50%以上并维持1h和2h时测定EVLW、血流动力学、呼吸力学和肺气体交换等监测指标。
1.4 监测指标
1.4.1 EVLW 经右颈内静脉置中心静脉导管，接温度探头后与PiCCO仪连接，右股动脉置PiCCO动脉导管并与PiCCO仪连接，经中心静脉导管注射4～10℃生理盐水10ml，以单指示剂热稀释法原理测定EVLW、胸腔内血容量(ITBV)和全心舒张末期容积(GEDV)[7] 。
1.4.2 血流动力学 监测仪(1500型，Spacelab公司)持续监测绵羊心电图，记录心率(HR)。经肺动脉漂浮导管监测中心静脉压(CVP)、PAWP、平均肺动脉压(MPAP)和持续CO。经股动脉导管持续监测平均动脉压(MAP)。
1.4.3 呼吸力学 Ventrak1550呼吸功能监护仪(美国Novamatrix公司)的流量传感器连接于气管插管与呼吸机Y管之间，监测气道峰值压(PIP)、气道平台压(Pplat)和平均气道压(Pm)。计算肺静态顺应性(Cst)(VT .Pplat)。
1.4.4 肺气体交换 经股动脉导管抽取动脉血，进行动脉血气分析(Nova血气分析仪，Nova美中互利公司)，测定动脉血pH值、动脉血氧分压(PaO2 )、动脉血二氧化碳分压(PaCO2 )和动脉血氧饱和度(SaO2 )。计算氧合指数(PaO2 .FiO2 )。
1.5 实验条件
实验期间，持续静脉注射γ.羟丁酸钠(100mg·kg-1 ·h-1 )，间断静脉推注泮库溴铵(30μg·kg-1 ·h-1 )，使绵羊处于全麻和肌松状态。实验过程中输液(生理盐水)速度保持在4～6ml·kg-1 ·h-1 ，加盖毛毯使绵羊血温维持在36～39℃之间。
1.6 统计学方法
数据以均值±标准差(ˉx±s)表示，统计学处理采用SPSS10.0软件进行单因素方差分析，样本均数间的两两比较采用q检验。
2 结 果
2.1 一般情况
22只绵羊经内毒素静脉注射后3h内均达ARDS诊断标准，PaO2 .FiO2 为(137.3±32.4)mmHg，PAWP为(5.2±3.0)mmHg。实验组在多巴酚丁胺(6～14μg·kg-1 ·min-1 )持续静脉注射情况下5～10min内能使CO显著增加高于基础值50%以上，并保持该水平至实验结束。实验组和对照组基础参数统计学比较无显著差异(P>0.05)。
2.2 血流动力学改变
CO增加前，实验组CO为(3.9±1.2)L·min-1 ，CO增加1h、2h CO显著升高至(6.5±1.6)L·min-1 和(6.6±1.7)L·min-1 (P<0.01);对照组CO无明显变化(P>0.05);CO增加1h、2h，实验组CO显著高于对照组(P<0.01)。CO增加2h，实验组MPAP较CO增加前显著升高(P<0.05)。CO增加1h、2h，实验组MPAP和PAWP与对照组相比无显著差异(P>0.05)。见表1。表1 CO增加对ARDS绵羊血流动力学的影响(略)注:1mmHg=0.133kPa;与本组0h相比，*P<0.05;**P<0.01;与对照组相应时点相比，△P<0.05，△△P<0.01
2.3 EVLW的改变
CO增加前，实验组在EVLW为(15.1±4.6)L·min-1 ，CO增加1h、2h EVLW为(16.3±4.9)ml·kg-1和(16.9±6.9)ml·kg-1 ，CO增加前后EVLW无显著差 异(P>0.05);对照组EVLW无明显变化(P>0.05);CO增加1h、2h后，实验组EVLW与对照组相比无显著差异(P>0.05)。见表2。 表2 CO增加对ARDS绵羊EVLW的影响(略)
实验组EVLW、ITBV、GEDV与本组0h及对照组相应时点相比均无显著性差异
2.4 呼吸力学的改变
CO增加前，实验组Cst为(15.3±2.6)ml·(cmH 2 O)-1 ，CO增加2h Cst为(12.9±3.7)ml· (cmH2 O)-1 ，CO增加前后Cst无显著差异(P>0.05);CO增加2h，实验组PIP、Pplat、Pm显著高于CO增加前(P<0.05)。见表3。 表3 CO增加对ARDS绵羊呼吸力学的影响(略)注:1cmH2 O=0.098kPa;与本组0h相比，*P<0.05;与对照组相应时点相比，△P<0.05
2.5 肺气体交换改变
CO增加前，实验组PaO2 .FiO2 为(137.2±35.8)mmHg，CO增加2h PaO2 .FiO2 为(114.7±23.1)mmHg，CO增加后PaO2 .FiO2 有降低趋势，但无统计学差异(P>0.05)。见表4。 表4 CO增加对ARDS绵羊肺气体交换的影响(略)
3 讨 论
EVLW由细胞内液、肺泡内液和肺间质液组成，能客观反映肺水肿的状况[7] 。本实验通过内毒素静脉注射复制临床常见感染所致的ARDS绵羊模型，利用多巴酚丁胺正性肌力效应增加CO，观察其对ARDS绵羊肺水的影响。研究结果显示，多巴酚丁胺引起的CO增加短期内没有引起ARDS绵羊EVLW显著增加。提示临床ARDS患者合并低CO可适当应用多巴酚丁胺增加CO。
CO增加引起肺血管灌注面积增加是导致EVLW可能增加的机制[8] 。Knox等[9] 研究发现多巴酚丁胺(10～15μg·kg-1 ·min-1 )所引起的CO增加并不增加肺血管灌注面积。本研究虽未对此相关参数进行检测，但本实验采用多巴酚丁胺的剂量为(6～14μg·kg-1 ·min-1 )，因此推断该剂量所引起的CO增加对肺血管灌注面积无明显影响。这可能是多巴酚丁胺引起CO增加而不引起EVLW增加的一个重要原因。
CO增加引起肺血管静水压增高是导致EVLW可能增加的另一个重要机制。本研究实验组在2h时MPAP较基础值有所升高，但由于多巴酚丁胺具有一定的β.2肾上腺素能受体激动效应(扩血管作用)，故能一定程度地削弱CO增加对肺血管静水压的影响。最近研究表明，β.肾上腺素能受体激动剂能增加急性肺损伤和ARDS肺泡内液的清除[10] 。多巴酚丁胺通过上调肺泡Ⅱ型上皮细胞Na+ 通道和Na+ .K+ .ATP酶，增强Na+ 的转运进而增加肺泡内液的清除
[11] ，一定程度上可减少EVLW。因此多巴酚丁胺增加ARDS肺泡内液的清除也能部分补偿肺血管静水压增高所引起的EVLW增加。这可能是多巴酚丁胺引起CO增加但不 明显增加EVLW的另一个重要原因。
值得注意的是，尽管多巴酚丁胺引起CO增加没有引起EVLW相应增加，但实验组PaO2 .FiO2 渐有下降的趋势，与Delgado等[8] 研究结果不一致。分析其主要原因可能与CO增加引起ARDS肺内分流增加而导致通气.血流比例失调加重有关。提示临床应注意保证足够肺泡通气量，避免加重通气.血流比例失调和低氧血症。
由于多巴酚丁胺具有一定的β.2受体激动作用，理论上应能扩张支气管，降低气道阻力，但本研究实验组在2h时PIP、Pplat和Pm均显著升高，具体原因尚有待进一步研究。本研究实验组MAP有明显降低，这与多巴酚丁胺的扩血管作用可能有一定关系;另外，多巴酚丁胺正性变时效应(HR增快)引起心舒张期回心血量减少也可能是引起MAP下降的重要原因。
应当指出，本实验设计只对多巴酚丁胺引起CO增加2h内EVLW变化进行监测，更长时间的影响如何还待于进一步研究。另外，实验动物模型与临床ARDS患者不完全一致，需要进一步通过临床研究来证实多巴酚丁胺引起CO增加对ARDS患者EVLW的影响。
总之，多巴酚丁胺引起的CO增加对ARDS绵羊短期EVLW无明显影响，临床对ARDS合并低CO患者适当应用多巴酚丁胺可能是安全的。
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[基金项目] 江苏省医学重点基金(H200102)，2001年江苏省“135”重点人才基金，镇江市社会发展科技项目(FZ2003077)。
[作者简介] 孙辉明(1974-)，男，江苏东台人，主治医师，医学硕士。主要从事急性肺损伤基础和临床方面的研究。
[通讯作者] 孙辉明，E.mail:shm-icu@163.com。
(1.东南大学附属中大医院危重病医学科，江苏南京 210009;2.江苏大学附属第四医院危重病医学科，江苏镇江 212001)
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