老年肾病综合征的研究进展
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关键词] 肾病综合征;老年人;治疗
随着社会的不断进步与发展，人口老龄化现象日益明显，老年肾脏病也呈逐年上升的趋势[1-3] 。而老年肾脏病中以老年肾病综合征(NSIE)的发病者居多，因此，NSIE的诊断与治疗已越来越受到广泛重视。现将NSIE几种常见病理类型的研究进展综述如下。
1 老年肾脏的特点
目前根据世界卫生组织(WHO)老年的标准定义为65岁以上为老年人。老年人随着年龄的增长肾脏 在形态和功能上也会随之发生改变 [1-3] 。形态学上主 要表现为肾脏体积缩小、肾单位数量减少、肾小球硬化、血管改变、间质纤维化等。而功能上的改变主要表现在肾血流量减少、肾小球滤过率(GFR)下降，从而导致肾脏GFR下降，浓缩稀释功能降低。相当一部分老年肾脏病患者在发病早期由于临床表现较轻而容易被认为是正常衰老，以致漏诊，甚至延误治疗。因此老年患者肾脏病的诊断较儿童及青年人更加重要。
2 NSIE的发病特点
国外一项调查资料表明，NSIE约占成人肾病综合征发病率的18%，占老年肾脏病的33%～60% [1，3-6] ，临床表现上NSIE与成年肾病综合征相比低蛋白血症往往比较显著，发生血尿、高血压、肾功能减退的比例较大，而且常常合并深静脉血栓 [1，3] ，若合并动脉粥样硬化或间质纤维性肾炎时则预后通常较差。从病理类型上看，膜性肾病、微小病变、原发性淀粉样变性为NSIE的主要病理类型 [1-2，4-7] ，其发病率分别占成人同种病理类型发病率的30%～40%、5%～15%、10% [1-7] 。而膜增殖性肾炎，局灶节段性肾小球硬化及IgA肾病的发病率则相对较少。
膜性肾病:膜性肾病是NSIE中最常见的病理类型。其发病率占NSIE的23%～75%
[1-2，7-8] ，男女比例约为2～3∶1 [7-8] 。该病中25%～50%的患者可发生终末期肾脏疾病(ESRD)。据文献报道 [1，7-8] ，膜性肾病的发病率随年龄的增加而增加，且呈逐年上升的趋势，高发年龄主要集中于65～75岁。在病理组织学上除与年龄相关外，老年膜性肾病在小球、小管、间质等方面的改变均与年轻患者无明显差别 1-2] 。临床表现上老年膜性肾病患者除大量蛋白尿、低蛋白血症外，血尿、高血压、肾功能衰竭及高凝状态、高脂血症、感染的发病率明显增加 [1] 。因此，治疗老年膜性肾病的首要目标是降低蛋白尿，升高血浆白蛋白，改善肾病综合征，并减少与之相联系的相关并发症的发生。而次要目标则是减少发展至ESRD的危险。同时我们也应当了解到许多恶性肿瘤可以表现为膜性肾病，其发生率约占膜性肾病的5%～17%，[1-2，7-8] ，其中有部分病人可以在诊断膜性肾病一年后才被诊断为恶性肿瘤 [1，8] ，因此我们在治疗膜性肾病的同时仍须排除恶性肿瘤的可能，该点应引起临床医生的重视。
微小病变:在NSIE中微小病变的发生率占5%～25% [1-4] 。在与成人及儿童微小病变的比较中，我们发现老年微小病变血尿的发生率明显高于前两者，约占1.3。高血压(舒张压>95mmHg或收缩压>145mmHg)的发生率为44%。
原发性淀粉样变性:原发性淀粉样变性是NSIE中占发病率第3位的疾病，约占NSIE发病率的10% [1，3，4，6] 。因为该病常累及多脏器，故而临床表现较多。可表现为大量蛋白尿、肾病综合征、心肌受累、心功能不全、直立性低血压，以及胖大舌、皮肤受累、巨球蛋白血症、巨大肝脾等。原发性淀粉样变性患者的预后极差，通常在诊断后1～3年发展至ESRD，而大部分患者在发展至ESRD前即死于心血管事件 [1，3] 。即使 进入血液透析阶段，生存率也只有8个月。
3 NSIE的治疗
3.1 一般治疗 [2，9]
NSIE低蛋白血症较为明显，而且易发生肾衰竭。因此营养治疗既能纠正低蛋白血症又不会增加肾脏负担、加重肾脏损害。老年人的基础代谢率较低，但因常常合并营养不良，故每日的热卡供应应为126～147kJ·kg -1 ·d -1 (30～35kcal·kg -1 ·d -1 )。蛋白质:老年人氮质利用率较低，血清必需氨基酸和白蛋白水平低下，故以往多主张高蛋白饮食以纠正低白蛋白血症，推荐蛋白摄入1.5～2.0g·kg -1 ·d -1 。但近年研究表明高蛋白饮食会增加尿蛋白的排泄量，增加肾脏负担，加速肾脏病进展，因此NSIE在无肾衰竭时蛋白质以1g·kg -1 ·d -1 为好;而合并肾功能衰竭时以0.6～0.8g·kg -1 ·d -1 为宜。脂肪:肾病综合征时肝脏合成脂蛋白增加，而脂肪酶的辅因子从尿中丢失使脂肪降解减少易形成高脂血症。高脂血症会促进动脉粥样硬化及冠心病的发生，促进血栓及栓塞形成，加速肾脏病进展，故应予积极治疗(包括药物治疗和饮食治疗)。碳水化合物:老年人糖耐量常常降低，故目前提倡老年患者碳水化合物的摄入量以占总热量的60%～65%为宜，并提倡多进食富含纤维素的食物。盐和水分:NSIE患者常伴较明显的水肿，应根据水肿的程度适当限制盐和水分的摄入。维生素和矿物质:应注意选择富含铁及B族维生素以及维生素A、C的食物，亦应注意补充钙、锌等矿物质。
3.2 免疫抑制剂治疗
3.2.1 糖皮质激素 目前关于老年膜性肾病患者予以免疫抑制剂治疗尚存在着争议。对于血肌酐>354μmol·L -1 者，肾活检示Ⅳ期、广泛间质纤维化的患者不应接受免疫抑制剂治疗 [2，7] 。而对于除此之外的老年膜性肾病患者接受免疫抑制剂治疗的效果也不容乐观。Passerini等 [8] 对41名诊断为老年膜性肾病的患者随机分为3组，分别予以对症支持治疗，单纯口服泼尼松和泼尼松加苯丁酸氮芥治疗并行临床观察。结果发现单独使用激素治疗仅能降低蛋白尿并没有减少其发展至肾衰的危险性;老年微小病变对激素治疗有着良好的反应性，这点与成人及儿童相似。Tse等[10] 的一项研究资料表明，对老年微小病变患者激素治疗18个月后随访观察期内90%患者对激素治疗有效，在与儿童及成年人的比较中可见老年微小病变对激素治疗的敏感性与其相似，复发率较上述两人群少，而复发后治疗所需药物的剂量也小。因此激素治疗老年微小病变疗效较好，且激素治疗产生的相关并发症也较少。故激素应作为老年微小病变治疗的首选常规治疗。Na-gai等 [11] 在对17名老年局灶节段性肾小球硬化患者随机分2组分别口服泼尼松及非泼尼松的治疗观察，研究中发现单独口服泼尼松(2mg·kg -1 ·d -1 ，隔日1次)的7名患者中，有4人达到了完全缓解，约占总缓解率的44%，这与年轻人群中局灶节段性肾小球硬化药物治疗后的缓解率相似。
3.2.2 细胞毒药物 部分文献表明细胞毒药物在治疗膜性肾病时，能够降低蛋白尿，提高临床缓解率 [12] 。长期应用细胞毒药物对肾功能影响程度资料的分析目前仍较少。对微小病变予以激素治疗后复发的患者以环磷酰胺(CTX)治疗时完全缓解率仍有94.74% [10] 。对于原发性淀粉样变性是否需要治疗目前仍存在争议。因为尚无明确的证据证明药物治疗可延长生命。但目前大多采用的方法为马法兰或环孢素A联合激素治疗 [1] 。但药物的剂量须酌情减量。
3.2.3 激素联合细胞毒药物 Passerini等 [8] 在对41名膜性肾病患者随机分组分别进行甲基泼尼松龙联合苯丁酸氮芥，单用甲基泼尼松龙及不予治疗的3组对照研究中发现甲基泼尼松龙联合苯丁酸氮芥治疗可提高临床缓解率，延缓肾功能进展。Passerini等12] 也发现甲基泼尼松龙联合硫唑嘌呤，甲基泼尼松龙联合环孢素A同样具有上述作用，但与此同时却使治疗副作用的发生率明显增加，包括严重的感染、消化道溃疡出血等。因此对于有严重低蛋白血症及大量蛋白尿的患者以免疫抑制剂治疗时所用药物的剂量应当有所减少，以防发生严重的并发症。
3.2.4 霉酚酸酯(MMF) MMF是一种新型的免疫抑制剂，其活性代谢产物霉酚酸可阻断T、B淋巴细胞的增殖和B细胞抗体的产生以及糖基化和黏附分子的表达。此外，霉酚酸还可阻断血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖，选择性抑制可诱导的一氧化氮合成酶。诱导活化T细胞的凋亡 [13-14] 。Choi等 [13] 对46例使用MMF治疗原发性肾小球疾病患者进行回顾性研究，结果表明MMF对原发性肾小球疾病有短期疗效，特别是对复发性微小病变，局灶节段性肾小球硬化及膜性肾病。MMF对90%膜性肾病患者有激素减量效应，并可显著改善肾功能 [14] 。使用MMF有较少的副作用和并发症，因此已经逐渐成为许多病理类型的一线用药 [7] ，其中包括微小病变、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病和狼疮性肾炎。但因目前该药在老年人中应用的资料 还较少，故尚须临床进一步验证。
3.3 降压治疗
老年患者，尤其是高龄患者常合并动脉硬化，血管顺应性下降，易发生体位性低血压，并且血压日夜波动较大，因此对NSIE患者降压治疗的主要原则是注重治疗的个体化。在降压药物选择方面，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、钙通道阻滞剂为首选。近年来ACEI与ARB由于被发现能够通过调节肾小球血流动力学而降低蛋白尿以及抑制转化生长因子b(TGFβ)和其他生长因子、致炎因子的产生而减轻肾脏纤维化，因而在慢性肾脏病中得到了广泛的应用 [1-2，7，15-16] 。对蛋白尿和高血压程度较轻的患者主张尽早加用ACEI和(或)ARB。而对于严重肾病综合征患者，ACEI与ARB仅能起到轻度降低蛋白尿的作用，除非药物的剂量加到能够影响肾小球滤过率时降蛋白尿作用才较强。而对于免疫抑制剂治疗无效的严重蛋白尿患者可考虑加大ACEI和(或)ARB的剂量。近年来有研究表明ACEI与ARB合用可有更强的降蛋白尿效果。Campbell等 [16] 在对24名非糖尿病性肾病患者随机分3组分别口服缬沙坦、贝那普利以及缬沙坦和贝那普利联用，8周后发现缬沙坦和贝那普利联用降低蛋白尿的作用较单独使用缬沙坦、贝那普利更加显著。当然，NSIE的患者在使用ACEI.ARB时应密切注意肾功能的变化。
3.4 低分子肝素
NSIE患者血液粘滞度较高，血栓栓塞的发生率较年轻人高 [1] ，因此抗凝日益受到重视。肝素是最常用的抗凝药物，它不仅具有抗凝、促纤溶的作用，更重要的是肝素同肾小球基底膜的黏多糖相似，均带有负电荷可作为多聚阴离子拮抗鱼精蛋白等多聚阳离子的破坏作用，还能促进肾小球基底膜电荷屏障及足细胞结构的重建，减少蛋白的漏出 [17] 。肝素也可抑制系膜细胞和内皮细胞增殖，减少纤维连接蛋白和胶原的合成，从而延缓肾小球硬化。但老年人由于全身毛细血管脆性增加和肝功能减退，使用普通肝素常易导致皮肤甚至内脏出血，而低分子肝素(LMWH)与普通肝素相比具有同样的抗凝、抗炎、抗增殖作用，出血危险性极少(以抗Ⅹa凝血因子活性为主)，且生物利用度好、半衰期长，已成为目前临床抗凝治疗的首选。
3.5 调脂治疗
NSIE患者常伴有脂质代谢异常，常表现为高低密度脂蛋白、低高密度脂蛋白和高胆固醇血症 [2] 。使用调脂药物不仅可以减少冠心病、脑血管病的危险性，还可以延缓肾功能的恶化 [7] 。而在调脂药物中，他汀类药物即HMG.CoA还原酶抑制剂是目前最安全和有效降低血脂的药物。除调脂作用外，目前有学者提出HMG.CoA还原酶抑制剂使生存率提高，可能还有非依赖调脂的肾保护作用参与，包括细胞增殖、抗炎症、免疫调节、抗骨质疏松等作用 [18] 。
3.6 中药治疗
NSIE患者临床表现较重，病理类型多属免疫抑制剂治疗不敏感型，鉴于此，中医中药在治疗方面的作用已日益受到人们关注 [19] 。庄乙君等 [19] 认为在西药治疗NSIE患者基础上配合中药辨证治疗后，完全缓解率和总缓解率均显著提高，特别是对膜性肾病作用更显著，平均缓解期延长，优于单用西药组。雷公藤是目前研究较多的中药免疫抑制剂，其具有抑制白介素.2(IL.2)、诱导淋巴细胞凋亡、干扰淋巴细胞周期、抑制核因子.κB的活性等作用，在慢性肾脏病领域中被广泛应用 [20] 。目前认为，雷公藤对微小病变、系膜增生性肾炎等病变可能有效，但对膜性肾病及局灶节段性肾小球硬化往往效果不佳。另外，在雷公藤使用中亦应注意可能使白细胞减少的副作用。总之，目前雷公藤在NSIE中主要是作为辅助用药，尚缺乏随机对照的临床试验资料。
综上所述，关于NSIE的治疗仍在不断进展中。由于老年患者自身的特点使其对药物治疗的不良反应明显增多，使治疗方案受到了许多限制。但我们可以了解到免疫抑制剂仍是目前治疗的主要药物，如何减少药物的副作用，使其很好地发挥作用，以建立一个良好的治疗方案还需要进一步研究。
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(东南大学附属中大医院肾内科，东南大学附属中大医院肾脏病研究所，江苏南京 210009)
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