胰岛素样生长因子与女性生殖
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[关键词] 胰岛素样生长因子;生殖;女性;文献综述
[中图分类号] R714
胰岛素样生长因子(insulinlike growth factor,IGF)是一类多功能细胞增殖调控因子,通过与靶细胞膜上特异性IGF受体(insulinlike growth factor receptor,IGFR)结合而发挥效应。IGF主要通过自分泌及旁分泌方式起作用。近年来发现,人类的生殖系统也合成IGF,并对参与生殖活动的各个器官均有功能调节作用,因此,IGF成为研究的热点。
1 IGF系统成员的分子生物学
1.1 IGF蛋白及基因表达
IGF蛋白由两种相关多肽组成:IGFⅠ和IGFⅡ,分别为70、67个氨基酸的小型单链多肽,其中45个氨基酸是相同的,分子量分别为 7 646和7 471u。人IGFⅠ和IGFⅡ与人胰岛素原(proinsulin)的同源性分别为49%和47%,IGF与胰岛素原的空间结构也十分相似,尤其是亲水表面部分的相似性导致IGF有胰岛素样活性,能与胰岛素竞争胰岛素受体结合部位。与胰岛素相比,IGF无细胞内储存形式,但有多种合成形式,并能通过自分泌或旁分泌方式在组织局部发挥作用。IGFⅡ是IGFⅠ的功能抑制剂,出生后人血浆的IGFⅡ与IGFⅠ浓度呈负相关[1]。
哺乳动物IGFⅠ基因组DNA全长80 kb,由6个外显子组成。人类IGFⅠ基因定位于12号染色体q22→q24.1区,IGFⅠmRNA长度在08~8.0 kb之间变动;人类IGFⅡ基因定位于11号染色体P15带,全长30 kb,由9个外显子组成。
1.2 IGF受体
IGF受体共有两种,其结构和功能差异很大。IGFⅠ受体(insulinlike growth factorI receptor,IGFⅠR)化学结构与胰岛素受体相似,由α和β两种亚基构成α2β2四聚体,α亚基在膜外,为结合亚基,各有一个半胱氨酸富含区;β亚基含跨膜区和胞内蛋白激酶区,具有内在酪氨酸激酶活性,配体与半胱氨酸富含区结合引起β链酪氨酸残基自身磷酸化,在细胞内引起一系列次级反应。
IGFⅡ受体(insulinlike growth factorⅡ receptor,IGFⅡR)是由一条多肽链组成,不具有酪氨酸激酶活性。它与甘露糖6磷酸(mannose6phosphate,M6P)受体完全相同,但IGFⅡ和M6P与受体结合部位不同,可能通过G蛋白传递信息[2]。有实验证明,表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)与血小板源性生长因子(plateletderived growth factor,PDGF)能够促进IGFⅡ/受体复合物激活G蛋白,通过G蛋白与Ca2+通道偶联,引起Ca2+内流。由此可见,IGFⅡR可能为IGFⅡ和其他生长因子联合控制细胞增殖分化提供新的信号传导途径。
IGF及胰岛素(insulin,Ins)对IGF受体及Ins受体亲合力的大小顺序如下。Ins受体:Ins>IGFⅠ>IGRⅡ;IGFⅠ受体:IGFⅠ>IGFⅡ>Ins;IGFⅡ受体:IGFⅡ>IGFⅠ,本受体与Ins无交叉反应。
IGFⅠ和IGFⅡ对IGFⅠR有下调作用。近年来,一些杂合受体引起人们广泛注意。它们是由两个IGFⅠR的亚单位和两个胰岛素受体的亚单位组成。这些突变的受体表现出与典型受体不同的生物活性,为IGF调节细胞功能开辟新途径。
1.3 IGF结合蛋白(insulinlike growth factor binding protein,IGFBP)
在血循环中IGF以游离和结合两种形式存在,前者被认为是其具有生物活性的形式。现已分离出6种功能不同的IGFBP,它们的结构约50%相似,均为低分子肽类。IGFBP主要有以下4 种功能:(1)协助IGF在血管内及跨管壁运输;(2)将IGF定位到特定的组织细胞;(3)调整IGF与其受体的结合;(4)调控IGF的生物学功能。不同的IGFBP具有组织特异性定位。IGFBP1、2主要存在于胚胎组织中,IGFBP3、4、5在出生后血液及组织器官中显著增高,特别是IGFBP3,在血液及组织液中含量最高,循环中大约80%以上的IGF与IGFBP3结合。IGFBP2、5、6与IGFⅡ有较高的亲和力,IGFBP1、3、4与IGFⅠ和IGFⅡ的亲和力相似。
1.4 IGF作用的分泌调节[3]
IGF生成受以下因素调节:(1)生长激素(growth hormone,GH)。IGF具有GH依赖性,许多组织在GH作用下能自身产生IGF,但体内IGF的主要生成场所是肝脏。在健康儿童和成人,血液中IGFⅠ和IGFⅡ水平由GH控制和调节。(2)胰岛素。胎儿胰岛素缺乏会导致组织细胞无IGF释放。胰岛素的基本生理作用可能是直接刺激营养的摄入和利用,创造一个适宜IGF发挥作用和细胞增殖的合成代谢环境。(3)非激素的因素如营养状况。肥胖合并高胰岛素血症,IGFⅠ升高。禁食时间超过24h,IGFⅠ下降。(4)雌二醇(estradiol,E2)。更年期E2生理性下降导致IGFⅠ的下降,雌激素替代治疗可使IGFⅠ恢复至绝经前水平。(5)生长激素释放激素。可能对孕晚期IGF分泌有调节作用,给孕鼠自妊娠第7~9天腹腔注射生长激素释放激素抗血清,发现抗体组与对照组胎盘重量无明显差异,但胎鼠重量及胎盘IGFⅠ、IGFⅡ水平,胎肝IGFⅠ、IGFⅡ水平,胎鼠血清IGFⅡ水平、IGFⅡR浓度及胎肝IGFⅡmRNA浓度均高于对照组。
2 IGF与下丘脑垂体卵巢轴的相互调节
IGFⅠ是下丘脑垂体卵巢轴的调节因子。已知下丘脑弓状核和正中隆突有胰岛素受体[4]。GH的作用是经IGFⅠ、Ⅱ介导完成的。在健康儿童和成人,血液中IGFⅠ和IGFⅡ水平由GH控制和调节[5]。在垂体细胞GH基因表达中,IGFⅠ对GH基因转录有快速、选择性抑制作用。GH处理后,循环中IGFⅠ的增长导致卵巢功能兴奋,IGFⅠ又反过来抑制GH基因表达,减少GH生成,形成负反馈环路,因此,GH与IGF在生殖系统的作用密不可分,构成所谓的GHIGF轴。卵巢内的IGF系统以自分泌、旁分泌的形式以及对垂体的调控参与调节颗粒细胞的增殖、周期性优势卵泡的形成、排卵及甾体激素的生成;并通过对促性腺激素受体量的调节影响其对卵巢的作用。
近年来研究表明:卵巢组织可产生IGF,并存在其特异性受体。IGF与卵泡生长、成熟或闭锁、优势卵泡选择、卵子成熟、甾体激素形成和黄体功能密切相关[6]。人类卵泡的颗粒细胞和卵泡膜细胞均可合成IGF,并释放到卵泡液中,且随卵泡的发育状态不同而有差异[78]。IGFⅠ在正常卵巢的小窦卵泡和闭锁卵泡的卵泡膜细胞上呈低水平表达,而优势卵泡则不表达。卵泡发育过程中卵泡液IGFⅠ水平与血清IGFⅠ水平、卵泡大小及卵泡液容量相平行。IGFⅠ可以刺激体外培养的颗粒细胞增生、雌激素合成增加、芳香化酶活性提高及氨基酸积聚,也可以加强促性腺激素促进卵泡发育的作用,还能诱使未成熟的人类卵母细胞自发成熟,并取得良好的分裂[9]。IGFⅡ在小窦卵泡的卵泡膜细胞上少量表达,而在优势卵泡的卵泡液及颗粒细胞上大量存在,即随着小窦卵泡生长成优势卵泡,IGFⅡ的表达也从卵泡膜细胞转移至颗粒细胞。表明在卵泡生成过程中IGF的表达存在不同水平和部位的改变,由此推测IGFⅡ表达由卵泡膜细胞逐渐转向颗粒细胞是优势卵泡选择的标志。IGFⅡ能明显刺激颗粒细胞分泌孕激素和雌激素。
3 IGF在女性内生殖道的表达及周期性变化
人类子宫内膜具有完整的IGF系统[10],IGF通过介导雌、孕激素的作用对子宫内膜的生长和分化进行调节,从而使子宫内膜完成从增生到分泌、退化及再生的周期性变化过程[11]。子宫内膜IGF及其受体的表达具有周期性变化的特点,且二者表达程度与变化影响子宫内膜增生和分泌反应。增生期和分泌早期的子宫内膜主要表达IGFⅠ;分泌期的子宫内膜和妊娠早期蜕膜则主要表达IGFⅡ、IGFⅠR和IGFⅡR。增生期子宫内膜IGFⅠ大量表达支持IGFⅠ作为雌激素的介导者参与子宫内膜的增生反应;分泌中、晚期和妊娠早期子宫内膜的IGFⅡ大量表达,支持IGFⅡ具有导致子宫内膜分化的功能。妊娠后,IGFⅠ与子宫内膜胚泡种植前DNA的合成和细胞增殖有关[12]。人类的子宫肌层也发现有IGF及其受体的表达,并且表达量随子宫内膜周期性改变而变化。IGFⅠ可在雌激素的作用下促进平滑肌细胞的有丝分裂,介导平滑肌细胞增生。
输卵管液中存在大量的IGFⅠ和IGFⅡ[13]。用免疫组织化学方法在育龄妇女输卵管上皮细胞中亦检测到IGFⅠ、IGFⅠR、IGFⅡ及IGFⅡR,纤毛细胞和分泌细胞的染色强度相同且不存在部位性差异。育龄妇女输卵管上皮细胞IGFⅠ、IGFⅠR、IGFⅡ和IGFⅡR的含量在月经周期呈现周期性变化,分泌中晚期IGFⅠ含量最低,增生早期开始增加,增生中晚期达高峰,从分泌早期开始下降。IGFⅠR从增生期开始增加,分泌早期含量达高峰,至分泌中晚期又下降至最低值。IGFⅡ和IGFⅡR从增生早期开始增加,至增生中晚期和分泌早期含量达高峰,分泌中晚期又明显下降。在配子和早期胚胎的运输过程中,IGFⅠ、IGFⅠR、IGFⅡ和IGFⅡR含量同时达高峰,提示输卵管上皮和早期胚胎之间存在IGF旁分泌回路,参与输卵管功能,为受孕和早期胚胎生长代谢提供适宜的环境[14]。最近的研究表明,着床前胚胎存在IGFⅠ、IGFⅡ及其受体[15],且妊娠期间输卵管上皮细胞的IGFⅠ含量较非孕期高[13],IGF能增加着床前胚胎的生长速度,由此推断,母体输卵管产生的IGF在体内参与调控着床前胚胎的发育[14]。IGF的周期性变化受激素调控[14]。输卵管上皮细胞IGF的周期性变化与血清E2水平一致,更年期雌激素生理性下降导致IGFⅠ和IGFⅠR下降,通过注射E2使输卵管的IGFⅠ和IGFⅠR表达增高并呈时间效应和剂量效应关系,而孕激素对其含量无明显影响,但孕激素能增加IGFⅡ的分泌,进一步证明IGF介导雌、孕激素的作用,参与调控输卵管的周期性变化和生殖功能。
4 IGF与妊娠生理的相关性
研究表明,IGF可显著增加糖原及氨基酸的合成与经胎盘转运,因此,对胚胎发育具有重要意义。早孕时胚外体腔和羊水中IGFⅠ的含量是孕妇外周血的 3~4倍,提示羊膜和绒毛膜可能通过IGFⅠ的局部分泌作用参与胚胎的早期发育[3]。在人类,妊娠9周时已能检测出胎儿组织中一定量的IGFⅠ。已发现IGFⅠ受体RNA在胎儿子宫组织中有表达。妊娠19~22周胎儿子宫内膜中存在IGFⅠ及其受体,提示IGFⅠ在胎儿苗勒管发育中起重要作用[16]。孕中期胎儿许多组织可以检测出IGFⅠ、IGFⅡ及其mRNA表达,其中肺及肠组织中IGFⅠ浓度最高,而肝脏的IGFⅠ浓度却最低。IGFⅠ可能参与淋巴组织的生长发育,从而有利于提高免疫系统的功能[17]。IGF对胎肺及胃肠道这两种胎儿器官的生长发育可能有直接的作用[3]。胎儿脐血中IGFⅠ、IGFⅡ水平随孕龄增长而增加,IGF与出生体重也呈正相关。IGFⅠ不仅与胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)有重要关系,在出生后1年中对FGR婴儿的追赶生长也有重要作用,IGFⅠ水平较高往往提示追赶生长情况良好。
在胎盘滋养细胞(trophoblast,TB)增殖与分化过程中,局部内环境中的IGF对其生长发育起重要的调节作用。IGF可单独或协同其他生长因子作用于TB,影响其激素分泌、特异蛋白质合成及其侵蚀性。TB含有丰富的具有高亲和性及可饱合性的IGFⅠ、Ⅱ受体,提示IGF对胎盘的代谢功能可能有很大影响。随着TB分化的进行,其细胞膜对IGFⅠ的结合力也相应改变。有关IGF对TB增殖与分化的研究表明,在TB培养4~5周时,IGFⅠ及其受体只表达于细胞滋养细胞(cytotrophoblast,CT),并可增加CT的分裂增殖能力,而对hCG及hPL的分泌不起作用;在6~12周时,IGFⅠ及其受体在CT及合体滋养细胞中均有表达,除可增加CT的分裂增殖能力外,还可刺激hCG及hPL的分泌。IGFⅠ可能是影响胎盘前列腺素化合物产生的因素之一,IGFⅠ可能在妊娠过程中对胎盘血管产生重要的调节作用,通过抑制血管紧张素Ⅱ和前列腺素F释放使充足的血液通过胎盘,将营养带给胎儿,使胎儿在宫内正常生长发育[18]。
总之,母体生殖系统内的IGF对生殖器官的功能有调节作用,母体妊娠后,IGF也有助于胚胎和胎儿的生长。认识IGF对生殖功能的调节作用对增进人类生殖健康有重要意义。
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(暨南大学医学院 妇产科,广东 广州 510632)
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