奥沙利铂联合表阿霉素和氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的临床观察
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[摘要] 目的 观察奥沙利铂联合表阿霉素和氟尿嘧啶(EOF方案)治疗晚期胃癌的临床疗效及毒性。 方法 48例晚期胃癌应用EOF方案化疗：表阿霉素50 mg•m-2，静脉推注，第1天；奥沙利铂 130 mg•m-2，静脉滴注3 h，第1天； 5-氟尿嘧啶 3.0 mg•m-2，持续输注120 h。每4周重复，至少连用2个周期。结果 48例中完全缓解3例，部分缓解25例，总有效率为58.33%。主要毒副作用为骨髓抑制、消化道反应和周围神经毒性，但患者能较好耐受。结论 奥沙利铂联合表阿霉素和氟尿嘧啶方案治疗晚期胃癌疗效肯定，依从性好，不良反应可耐受。
[关键词] 奥沙利铂；表阿霉素；氟尿嘧啶；胃癌；化学治疗
[中图分类号] R735.1[文献标识码] B[文章编号] 1671-7562(2008)04-0268-02
胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在临床确诊时，Ⅳ期约占1/3，Ⅰ至Ⅲ期行根治性手术后50%的患者5年内出现复发和(或)远处转移。因此，胃癌患者有80%以上最后进入晚期阶段，对这些患者主要采用以化疗为主的治疗手段，但胃癌的化疗至今尚无标准方案。目前，5-氟尿嘧啶(5-Fu)、蒽环类及铂类药物是用于治疗胃癌的主要药物。我们自2005年9月开始应用奥沙利铂(OXA)、表阿霉素(EADM)、5-Fu组成的EOF联合方案治疗晚期胃癌，取得较好疗效，现报道如下。
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1 临床资料
1.1 一般资料
2005年9月至2007年9月期间，我们应用EOF方案治疗48例晚期胃癌患者，其中男31例，女17例，年龄35～68岁，平均51.8岁。全部病例均经病理或细胞学诊断，其中低分化腺癌 24例，腺癌 15例，黏液腺癌4例，印戒细胞癌 2例，低分化腺癌并印戒细胞癌 3例。转移部位包括腹腔、纵隔、锁骨上淋巴结、盆腔、肝、肺、骨等。其中初治19例，复治29例。复治患者距以往化疗间隔6个月以上，均曾行顺铂(DDP)、亚叶酸钙(CF)及5-Fu联合方案辅助化疗，未使用过蒽环类药物。KPS评分≥70分，预计生存时间≥3个月。血常规：血红蛋白(Hb)≥90 g•L-1，中性粒细胞(ANC)≥2.0×109 L-1，血小板(plt)≥100×109 L-1；肝肾功能、心电图正常；无消化道出血及其他严重合并症。
1.2 治疗方法
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所有病人均接受了EOF方案的化学治疗：EADM(商品名艾达生，浙江海正药业股份有限公司)50 mg•m-2，静脉推注，第1天；OXA(商品名艾恒，江苏恒瑞制药有限公司) 130 mg•m-2，静脉滴注3 h，第1天； 5-Fu 3.0 mg•m-2，持续输注120 h。每4周1个周期，至少连用2个周期。2周期后行影像学复查，按照WHO标准进行疗效评价，获完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)者再用2个周期化疗，再次行影像学检查确认疗效。48例患者共行182个周期(平均3.8个周期)化疗。
所有患者同时辅以5-HT3受体抑制剂或用胃复安、维生素B6预防呕吐。因化疗引起的Ⅱ度以上ANC减少者应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。
1.3 疗效及毒性评价
疗效依据临床物理检查及影像学检查结果，按 WHO标准分为 CR、PR、SD和疾病进展(PD)4级，以CR加PR为有效。化疗毒性反应按照WHO关于抗癌药物常见毒副反应分级标准分为0～Ⅳ度。
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1.4 结果
48例中CR 3例(6.25%)，PR 25例(52.08%)，SD 12例(25.0%)，PD 8例(16.67%)，总有效率为58.33%。本组主要毒副反应为骨髓抑制、消化道反应和周围神经毒性(表1)。
2 讨论
化疗仍是晚期胃癌的主要治疗手段，近年来随着许多新药(如紫杉类、蒽环类、铂类等)在胃癌治疗中的应用，化疗疗效较前有所提高，但如何合理联合应用这些药物，使其发挥最大疗效并避免其毒性反应是目前临床研究的重点。EADM、DDP及5-Fu/CF组成的ECF及PELF方案在治疗进展期胃癌中，其疗效得到公认。ECF方案文献报告有效率为46%[1]，有生存优势，但5-Fu持续静脉滴注达6个月，给患者生活带来诸多不便，依从性差，在我国难以实施。PELF方案有效率亦达33%～62%[2-3]，但因消化系统、肾、造血系统毒性明显而限制了其临床应用。OXA是继DDP和卡铂(CBP)之后的第3代铂类抗癌药，以结构上含有1，2-二氨环已烷(DACH)基团取代DDP的NH4，OXA活化后DACH环和铂与肿瘤细胞的DNA形成铂-DNA复合体，从而阻止DNA复制和转录，导致细胞周期性非特异性死亡。与DDP相比，OXA与DNA结合速率快10倍以上，结合牢固，同时与DDP具有不完全交叉耐药性，OXA取代DDP治疗晚期或转移性胃癌活性高，疗效好，毒性反应可以耐受[4]， 此外OXA能够下调胸苷酸合成酶活性，从而增强5-Fu作用，起到协同作用。EADM为第2代蒽环类阿霉素的立体异构体，其抗瘤谱与阿霉素相同，抗瘤活性相似或略高，而骨髓毒性和心脏毒性明显降低，单药治疗胃癌有效率接近或高于阿霉素[5]。
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基于此，我们将OXA、EADM及5-Fu联合，组成EOF方案治疗晚期胃癌，48例总有效率为58.33%。疗效与ECF及PELF方案相似，但依从性好，毒副反应较低。毒性反应主要为骨髓抑制、消化道反应和周围神经毒性。骨髓抑制主要为白细胞及plt减少，Ⅲ度及Ⅳ度白细胞降低达33.3%，应用G-CSF后全部恢复，不影响治疗，无化疗相关死亡；应用5-HT3受体阻滞剂后恶心、呕吐能得到较好地控制，5-Fu持续给药后骨髓抑制减轻而黏膜炎症发生率有所增高，但在化疗同时给患者应用别嘌呤醇预防性漱口后，黏膜炎并未明显增加。本组患者出现的神经末梢毒性考虑与OXA有关，Ⅲ度以上患者多出现在第4周期化疗以后，这时须停用OXA，一般停药后3～5个月内恢复。少数患者出现一过性轻度肝功能异常，通过药物保肝，化疗间歇期皆能恢复正常。有3例患者出现心电图改变，表现为轻度心肌供血不足，考虑与蒽环类药物EADM的心脏毒性相关。
本组实验表明，EOF方案治疗晚期胃癌有效率较高，不良反应可以耐受，依从性好，可作为晚期胃癌的一线或二线治疗方案。
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[参考文献]
[1]Waters J S, Norman A, Cunningham D, et al. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial [J]. Br J Cancer,1999,80(1-2):269-272.
[2] 沈琳，李杰，张晓东，等.PELF方案治疗进展期胃癌68例[J].中国肿瘤临床，2005，32(3)：162-164.
[3]Cascinu S, Labianca R, Graziano F, et al. Intensive weekly chemotherapy for advanced gastric cancer using florouracil, cisplatin,epidoxorubicin, 6S-leucovorin, glutathione and filgrastim: a report from the Italian Group for the Study ofDigestive Tract Cancer[J].Br J Cancer,1998,78(3):390-393.
[4]金懋林.最新胃癌化学治疗方案[M]. 北京：科学出版社，2003：15-16.
[5]周际昌.实用肿瘤内科学[M]. 北京：人民卫生出版社，1999：232-234.
[收稿日期]2008-01-25, http://www.100md.com(邓立春 蔡洪川 姜 藻 张 瑶 沈伟生 袁 明 奚 蕾)