依帕司他在糖尿病并发症治疗中的作用(2)
曹志强等[9]测定了60只雄性SD大鼠的膀胱组织AR活性、NO含量及一氧化氮合酶(NOS)活性，结果表明：AR过度活化可能通过促进NO含量增高引起膀胱细胞损害而参与DCP的发生发展；依帕司他可抑制AR活性，从而调节NO含量变化及其活性，减轻氧化应激，进而抑制细胞凋亡，改善糖尿病大鼠膀胱组织结构与功能。
2 对糖尿病微血管的作用
糖尿病微血管病变包括糖尿病肾病(diabetic nephropathy， DN)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy， DR)及糖尿病心肌病等，其发病机制主要涉及两方面，即与高血糖相关的葡萄糖毒性产物的形成及糖毒性产物对细胞信号通路的影响。前者主要为多元醇通路活跃、氧化应激增加、糖基化终产物(AGEs)形成及己糖通路活跃；后者包括多种信号通路如蛋白激酶C(PKC)通路、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路、炎症信号级联通路激活等[10]。艾静等[11]应用AGEs-BSA及其对照物作用于Müller细胞，采用免疫细胞化学(ICC)方法半定量检测AGEs对视网膜Müller细胞表达bFGF的影响，结果显示AGEs可以上调Müller细胞表达bFGF，推测AGEs可能通过增加bFGF的表达从而加速DR新生血管的形成。
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2.1 对肾脏的作用
DN是糖尿病常见的慢性微血管并发症，为糖尿病晚期肾功能衰竭的主要原因之一。AR的过度表达则与DN关系密切。很多研究发现，DN与糖尿病一样为一多基因遗传性疾病，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。
研究显示，2型糖尿病患者AR基因启动子区CA重复序列多态性与DN的发生有关[12]。近年来大量研究显示，细胞凋亡在DN的发生与发展中起着重要作用。糖尿病模型组织细胞的凋亡可能是通过AR为中介的，AR在高糖条件下被过度激活后导致氧化应激增强，细胞内钙离子增加，两者成为凋亡的重要诱导因子[13-14]。Hotta等[4]报道了依帕司他治疗早期DN的疗效，试验持续3年，通过测定尿微量白蛋白蛋含量判断DN的治疗效果。试验结果显示：依帕司他使尿微量白蛋白改善情况对照组为8.7%,治疗组为10.61%；尿微量白蛋白加重情况对照组为21.7%，治疗组为12.12%；但两组比较差异无统计学意义。
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2.2 对视网膜的作用
DR是糖尿病微血管病变的并发症之一，是目前世界范围内致盲的主要原因之一。据报道，患糖尿病15～20年的患者有75%会发展为DR，而几乎所有的1型糖尿病患者和超过半数的2型糖尿病患者最终会发展为DR[15]。
DR的发病机制尚未完全明了。大量研究表明，DR的发生和发展与生长因子过度表达、高血糖、高血压、血流动力学异常、糖基化蛋白终末产物、多元醇通路、遗传等诸多致病因素之间相互作用、相互影响有关。免疫组织化学方法发现，AR选择性定位于视网膜毛细血管周细胞，视网膜毛细血管周细胞损害和消失，降低了毛细血管的收缩力和自身调节血流量的作用[16]。近年的研究表明，糖尿病高血糖使细胞凋亡增加是发生DR的重要原因。凋亡相关基因可分为凋亡促进基因和抑制基因两种。抑制基因中最具代表性的是Bcl-2，它可以阻止细胞凋亡[17]。王秀军等[18]通过测定视网膜组织AR活性及Bcl-2、Bax蛋白表达水平，观察了依帕司他对Bcl-2、Bax蛋白产生的影响，结果显示：AR激活促进Bcl-2、Bax蛋白的表达，诱导细胞凋亡，参与DR的发生发展；依帕司他抑制AR活性，降低Bax、Bcl-2的表达，从而抑制细胞凋亡，延缓DR的发展。
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3 对大血管的作用
依帕司他主要用于治疗糖尿病神经病变,不仅对DPN有效,而且对糖尿病大血管病变也有一定的治疗作用。多元醇通路通过对血管内皮细胞的损伤、使血管平滑肌细胞的增生和表型变化及动脉内膜的增厚参与糖尿病大血管病变的发病，在动脉粥样硬化的发病过程中都具有十分重要的作用。阻断该通路可起到治疗糖尿病大血管病变的作用。
AR基因的高表达可促进血管平滑肌细胞(VSMC)的增生及再狭窄，VSMC的异常增生是再狭窄的重要特征，依帕司他能可逆性抑制AR。谢登荣等[19]采用高浓度葡萄糖诱导大鼠VSMC的AR基因表达，结果显示，采用AR抑制剂可明显降低VSMC增生，且具有剂量依赖性。
4 对中性粒细胞的作用
糖尿病患者易发生各种感染，其原因是多方面的。研究表明，糖尿病可导致中性粒细胞功能受损，增加感染机率，且感染后不易好转。中性粒细胞氧自由基生成减少致中性粒细胞功能下降是糖尿病患者对感染抵抗力降低的主要原因，提高中性粒细胞氧自由基生成量是改善糖尿病患者抵抗力的有效措施。通过测定虫萤光素类似物依赖性化学发光法(CLA-DCL，代表超氧阴离子自由基水平)和鲁米那依赖性化学发光法(L-DCL，代表次氯酸根水甲)可反映中性粒细胞氧自由基水平。
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Sato等[20]研究了依帕司他对2型糖尿病患者中性粒细胞氧自由基生成的影响。服药前，糖尿病患者的CLA-DCL和L-DCL测定值明显低于健康受试者，治疗结束后服用依帕司他患者的CLA-DCL和L-DCL测定值虽仍低于健康受试者，但较健康受试者有显著升高，提示依帕司他可提高糖尿病患者中性粒细胞生成氧自由基的能力。
综上所述，无论动物模型及体外试验均显示依帕司他对DPN、糖尿病微血管病变、糖尿病大血管病变及改善中性粒细胞抗感染能力的疗效是确切的，但部分临床研究却发现未能获得满意疗效。一个原因可能在于其作用缺乏专一性；另一原因可能是在动物研究时，依帕司他是在糖尿病早期使用，其对糖尿病并发症的早期阶段产生肯定疗效，但对糖尿病慢性并发症晚期，其治疗效果尚有待于对大样本的糖尿病患者进行追踪随访。因此对糖尿病患者应及早进行糖尿病并发症的筛查，早期进行干预治疗，减少糖尿病远期并发症所带来的危害。随着依帕司他的广泛应用，我们将会对其多方面的作用机制及临床效果有进一步的认识。
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[参考文献]
[1] 朱禧星.现代糖尿病学[M].上海：上海医科大学出版社，2000：333.
[2] OKAYAMA N, OMI H, OKOUCHI M, et al. Mechanisms of inhibitory activity of the aldose reduetase inhibitor, epalrestat, on high glucose-mediated endothelial injury: neutrophil-endothelial cell adhesin and surface expression of endothelial adhesion molecules[J]. J Diabes Complications, 2002,16(5)：321-326.
[3] 李红，陈亚春，周筠，等.醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病周围神经病变的临床研究[J].中国糖尿病杂志，2007，15(11)：663.
[4] HOTTA N, AKANUMA Y, KAWAMORI R, et al. Long-term clinical effects of epalrestat, an aldose reductase inhibitor, on diabetic peripheral neuropathy： the 3-year, multicenter, comparative aldose reductase inhibitor-diabetes complications trial[J]. Diabetes Care, 2006，29(7)：1538-1544., 百拇医药(雷程灏 王尧)
2 对糖尿病微血管的作用
糖尿病微血管病变包括糖尿病肾病(diabetic nephropathy， DN)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy， DR)及糖尿病心肌病等，其发病机制主要涉及两方面，即与高血糖相关的葡萄糖毒性产物的形成及糖毒性产物对细胞信号通路的影响。前者主要为多元醇通路活跃、氧化应激增加、糖基化终产物(AGEs)形成及己糖通路活跃；后者包括多种信号通路如蛋白激酶C(PKC)通路、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路、炎症信号级联通路激活等[10]。艾静等[11]应用AGEs-BSA及其对照物作用于Müller细胞，采用免疫细胞化学(ICC)方法半定量检测AGEs对视网膜Müller细胞表达bFGF的影响，结果显示AGEs可以上调Müller细胞表达bFGF，推测AGEs可能通过增加bFGF的表达从而加速DR新生血管的形成。
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2.1 对肾脏的作用
DN是糖尿病常见的慢性微血管并发症，为糖尿病晚期肾功能衰竭的主要原因之一。AR的过度表达则与DN关系密切。很多研究发现，DN与糖尿病一样为一多基因遗传性疾病，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。
研究显示，2型糖尿病患者AR基因启动子区CA重复序列多态性与DN的发生有关[12]。近年来大量研究显示，细胞凋亡在DN的发生与发展中起着重要作用。糖尿病模型组织细胞的凋亡可能是通过AR为中介的，AR在高糖条件下被过度激活后导致氧化应激增强，细胞内钙离子增加，两者成为凋亡的重要诱导因子[13-14]。Hotta等[4]报道了依帕司他治疗早期DN的疗效，试验持续3年，通过测定尿微量白蛋白蛋含量判断DN的治疗效果。试验结果显示：依帕司他使尿微量白蛋白改善情况对照组为8.7%,治疗组为10.61%；尿微量白蛋白加重情况对照组为21.7%，治疗组为12.12%；但两组比较差异无统计学意义。
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2.2 对视网膜的作用
DR是糖尿病微血管病变的并发症之一，是目前世界范围内致盲的主要原因之一。据报道，患糖尿病15～20年的患者有75%会发展为DR，而几乎所有的1型糖尿病患者和超过半数的2型糖尿病患者最终会发展为DR[15]。
DR的发病机制尚未完全明了。大量研究表明，DR的发生和发展与生长因子过度表达、高血糖、高血压、血流动力学异常、糖基化蛋白终末产物、多元醇通路、遗传等诸多致病因素之间相互作用、相互影响有关。免疫组织化学方法发现，AR选择性定位于视网膜毛细血管周细胞，视网膜毛细血管周细胞损害和消失，降低了毛细血管的收缩力和自身调节血流量的作用[16]。近年的研究表明，糖尿病高血糖使细胞凋亡增加是发生DR的重要原因。凋亡相关基因可分为凋亡促进基因和抑制基因两种。抑制基因中最具代表性的是Bcl-2，它可以阻止细胞凋亡[17]。王秀军等[18]通过测定视网膜组织AR活性及Bcl-2、Bax蛋白表达水平，观察了依帕司他对Bcl-2、Bax蛋白产生的影响，结果显示：AR激活促进Bcl-2、Bax蛋白的表达，诱导细胞凋亡，参与DR的发生发展；依帕司他抑制AR活性，降低Bax、Bcl-2的表达，从而抑制细胞凋亡，延缓DR的发展。
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3 对大血管的作用
依帕司他主要用于治疗糖尿病神经病变,不仅对DPN有效,而且对糖尿病大血管病变也有一定的治疗作用。多元醇通路通过对血管内皮细胞的损伤、使血管平滑肌细胞的增生和表型变化及动脉内膜的增厚参与糖尿病大血管病变的发病，在动脉粥样硬化的发病过程中都具有十分重要的作用。阻断该通路可起到治疗糖尿病大血管病变的作用。
AR基因的高表达可促进血管平滑肌细胞(VSMC)的增生及再狭窄，VSMC的异常增生是再狭窄的重要特征，依帕司他能可逆性抑制AR。谢登荣等[19]采用高浓度葡萄糖诱导大鼠VSMC的AR基因表达，结果显示，采用AR抑制剂可明显降低VSMC增生，且具有剂量依赖性。
4 对中性粒细胞的作用
糖尿病患者易发生各种感染，其原因是多方面的。研究表明，糖尿病可导致中性粒细胞功能受损，增加感染机率，且感染后不易好转。中性粒细胞氧自由基生成减少致中性粒细胞功能下降是糖尿病患者对感染抵抗力降低的主要原因，提高中性粒细胞氧自由基生成量是改善糖尿病患者抵抗力的有效措施。通过测定虫萤光素类似物依赖性化学发光法(CLA-DCL，代表超氧阴离子自由基水平)和鲁米那依赖性化学发光法(L-DCL，代表次氯酸根水甲)可反映中性粒细胞氧自由基水平。
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Sato等[20]研究了依帕司他对2型糖尿病患者中性粒细胞氧自由基生成的影响。服药前，糖尿病患者的CLA-DCL和L-DCL测定值明显低于健康受试者，治疗结束后服用依帕司他患者的CLA-DCL和L-DCL测定值虽仍低于健康受试者，但较健康受试者有显著升高，提示依帕司他可提高糖尿病患者中性粒细胞生成氧自由基的能力。
综上所述，无论动物模型及体外试验均显示依帕司他对DPN、糖尿病微血管病变、糖尿病大血管病变及改善中性粒细胞抗感染能力的疗效是确切的，但部分临床研究却发现未能获得满意疗效。一个原因可能在于其作用缺乏专一性；另一原因可能是在动物研究时，依帕司他是在糖尿病早期使用，其对糖尿病并发症的早期阶段产生肯定疗效，但对糖尿病慢性并发症晚期，其治疗效果尚有待于对大样本的糖尿病患者进行追踪随访。因此对糖尿病患者应及早进行糖尿病并发症的筛查，早期进行干预治疗，减少糖尿病远期并发症所带来的危害。随着依帕司他的广泛应用，我们将会对其多方面的作用机制及临床效果有进一步的认识。
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[参考文献]
[1] 朱禧星.现代糖尿病学[M].上海：上海医科大学出版社，2000：333.
[2] OKAYAMA N, OMI H, OKOUCHI M, et al. Mechanisms of inhibitory activity of the aldose reduetase inhibitor, epalrestat, on high glucose-mediated endothelial injury: neutrophil-endothelial cell adhesin and surface expression of endothelial adhesion molecules[J]. J Diabes Complications, 2002,16(5)：321-326.
[3] 李红，陈亚春，周筠，等.醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病周围神经病变的临床研究[J].中国糖尿病杂志，2007，15(11)：663.
[4] HOTTA N, AKANUMA Y, KAWAMORI R, et al. Long-term clinical effects of epalrestat, an aldose reductase inhibitor, on diabetic peripheral neuropathy： the 3-year, multicenter, comparative aldose reductase inhibitor-diabetes complications trial[J]. Diabetes Care, 2006，29(7)：1538-1544., 百拇医药(雷程灏 王尧)