青少年血清瘦素水平与肥胖、血糖及胰岛素的关系
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摘要：目的 观察青少年血清瘦素水平与肥胖程度、糖、胰岛素及脂代谢变化的关系。方法 对194名学生进行了OGTT(75g葡萄糖)及胰岛素释放实验，测定瘦素、血脂、空腹和餐后2h血糖、胰岛素水平并计算Homa胰岛素抵抗指数。结果 女性血空腹血清瘦素水平明显高于男性，且按体重分组后，无论在肥胖组和正常体重组，女性血清瘦素水平仍明显高于男性。肥胖组血中血清瘦素明显高于正常体重组。血清瘦素水平与BMI、FIns、 PIns2h和Homa胰岛素抵抗指数呈正相关。而与FPG、PG2h无相关性。在正常体重组，血清瘦素水平尚与TG呈正相关。在男性血清瘦素水平还与TC、TG、LDL呈正相关。结论 肥胖青少年血清瘦素水平升高，血清瘦素水平与血脂、血压之间有复杂的相互关系，血清瘦素水平与空腹、餐后胰岛素水平和胰岛素抵抗指数有相关关系，说明瘦素在肥胖相关的高胰岛素血症和胰岛素抵抗发生中可能起作用。
关键词：青少年；瘦素；肥胖；胰岛素抵抗
The relationship between juvenile serum leptin levels and obesity, serum glucose as well as insulin concentrations
He Lan, Qi Xuelin, Gao Ye, Fan Xinhua, Guo Hui, Feng Tanxi
(Department of Endocrinology, the First Affiliated Hospital, Medical School of Xian Jiaotong University, Xian 710061, China)
ABSTRACT: Objective To investigae the relationship between plasma leptin levels and obesity, plasma glucose, lipid as well as insulin concentration. Methods 194 students aged from 12-18 were selected. The assessments included serum leptin and lipid concentration, a 75g OGTT and insulin releasing test. Blood leptin, glucose, insulin and the blood lipids were measured. Results As compared with the control group, serum leptin, Fins(fasting insulin), Pins2h (2hour postprandial insulin) and insulin resistance index (IR) in the obesity group were highly elevated and statistically distinguished by the ttest (P<0.05). Serum leptin levels were positively correlated with Fins, Pins2h and IR. Conclusion Serum leptin levels in juvenile obesity is high. The correlation between hyperleptinemia and hyperinsulinemia suggests a possible role for leptin in obesityrelated insulin resistance pathogenesis.
KEY WORDS: juvenile; leptin; obesity; insulin resistance
瘦素(leptin, LP)是脂肪细胞分泌的一种激素。目前认为其除具有抑制食欲、减少摄食、增加能量消耗、抑制脂肪合成等作用外，尚与胰岛素抵抗发生有关。而胰岛素抵抗又与血脂紊乱、血压异常、糖代谢紊乱密切相关。本研究对194名学生进行了血瘦素水平、糖、脂代谢方面的研究，以了解青少年血清瘦素水平与肥胖程度、糖、胰岛素及脂代谢变化的关系，以探讨血清瘦素在胰岛素抵抗发生中的作用。
1 对象与方法
1.1 对象 年龄为12-18岁的194名学生，肥胖组(Ob)98名，BMI=26.22，男性63例，女性35例，平均年龄14.96岁；正常组(Nor)96名，BMI=21.59，男性55例，女性41例，平均年龄15.03岁。两组均剔除继发性肥胖。肥胖的诊断标准为大于或等于同年龄、同性别组BMI的第85百分位数。
1.2 方法 全部受试者于清晨空腹肘前静脉取血，测血清瘦素水平、血脂，行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)加胰岛素释放试验，测定空腹血糖( FPG)、空腹胰岛素(FIns)、服糖后2h血糖(PG2h)、服糖后2h胰岛素(PIns2h)水平，并计算Homa胰岛素抵抗指数(HomaIR=空腹血胰岛素乘空腹血糖值除22.5后，取自然对数)。血糖采用静脉血，美国强生血糖仪测定。血清瘦素水平用美国Linco公司提供的放射免疫药盒测定，血脂采用酶法用7170A全自动生化分析仪测定。OGTT用75g葡萄糖标准法。
1.3 统计学处理 结果均以均数±标准差(±s)表示，数据用SPSS统计软件进行分析。各项指标显著性检验使用完全随机设计成组资料t检验，多因素相关分析采用逐步回归法。
2 结果
2.1 血清瘦素、血脂、血糖及胰岛素测定 女性血清空腹瘦素水平为(12.88±5.57)μg/L，男性为(8.35±4.79)μg/L，女性明显高于男性(P<0.001)。按体重分组后， 无论在肥胖组和正常体重组，女性血清瘦素水平仍明显高于男性。肥胖组无论男性、女性Fins、PIns2h均明显高于正常体重组；血脂在不同性别组存在不同变化；在男性中，肥胖组HomaIR明显高于正常体重组，而女性中，两组无显著差异(表1)。
表1 临床及实验室资料(略)
Table 1 Clinical and laboratory data
Ob: obesity group; Nor: normal group
2.2 血清瘦素水平与体重、血压、糖、脂代谢、胰岛素水平及胰岛素抵抗的关系 采用相关分析，发现血清瘦素水平与BMI、FIns、PIns2h、HomaIR及TC、TG、LDL呈正相关，而与FPG、PG2h无相关性。将研究对象按性别分组后，男性血清瘦素水平仍与BMI、FIns、PIns2h、HomaIR及TC、TG、LDL呈正相关。女性血清瘦素水平与BMI、FIns、HomaIR及SBP、DBP呈正相关关系(表2)。将研究对象按体重分组后，在肥胖组，血清瘦素水平与FIns、PIns2h和HomaIR呈正相关(表3)；在正常体重组，血清瘦素水平与TG和HomaIR呈正相关(r=0.229，P<0.05；r=0.217，P<0.05)，与SBP负相关(r=-0.257，P<0.05)。
2.3 各变量和血清瘦素水平的多元回归分析 以瘦素为应变量，以性别、BMI、FIns、 PIns2h和HomaIR为自变量，采用逐步多元线性回归方法进行分析，发现性别、体重指数和胰岛素抵抗指数是影响血清瘦素水平的主要因素(表4)。
表2 研究人群瘦素的单因素相关分析(略)
Table 2 Spearman correlation analysis for leptin with other variables in the whole group
*P<0.001, **P<0.01, ***P<0.05
表3 肥胖组瘦素的单因素相关分析(略)
Table 3 Spearman correlation analysis for leptin with other variables in the obesity group
*P<0.001, **P<0.01, ***P<0.05
表4 各变量和瘦素水平的多元回归方程(略)
3 讨论
瘦素是1994年用定位克隆技术发现的一个脂肪源性激素，是食欲调控及脂代谢研究过程中的一个里程碑性的发现。瘦素主要作用于下丘脑的弓核和室旁核部位的受体，影响神经肽Y的表达，从而调节食欲，能量代谢。但近年发现瘦素受体不仅分布于下丘脑，而且还广泛分布于周围组织器官，提示其对外周组织有广泛而直接的生理作用。
本研究测定了西安地区汉族青少年血清瘦素水平，结果显示女性血清瘦素水平明显高于男性，且按体重分组后，无论在肥胖组和正常体重组，女性血清瘦素水平仍明显高于男性，与文献报道一致[1]。有关血清瘦素水平男女性别差异形成的原因，目前认为有以下机制参与：首先睾酮抑制瘦素产生，而雌激素可促进瘦素合成；其次性别差异造成机体脂肪分布差异，进而影响瘦素的分泌，此可能是影响血清瘦素水平的主要因素；第三下丘脑调节瘦素合成可能存在性别差异，此外女性脂肪组织可能对某些刺激瘦素产生的物质更敏感。
在人类研究显示大多数肥胖者血清瘦素水平是升高的，而非瘦素缺乏，提示在人类大多数肥胖者可能存在瘦素抵抗。本研究显示肥胖青少年无论男性或女性血清瘦素水平均明显升高，与正常体重青少年相比有显著性差异，与文献报道一致。造成瘦素抵抗的原因还不清楚，可能与瘦素通过血脑屏障的能力下降以及下丘脑中瘦素信号系统与其他体重调节因子之间失衡有关。
在人类进行的大多数研究中，健康人空腹血清瘦素水平与空腹血糖和餐后血糖无相关性。本研究也未发现血清瘦素水平与空腹血糖和餐后血糖有相关性，与文献报道一致[2]。
有关瘦素在介导肥胖者对饮食的代谢及内分泌反应中的作用还不完全清楚[35]。正常人进食后，胰岛素分泌增加，脂肪合成增加，脂肪重量增加使瘦素分泌增加，而瘦素可通过抑制食欲，减少摄食，促进脂肪分解，增加能量消耗，维持能量代谢平衡。现在研究还发现胰岛β细胞存在瘦素受体，瘦素可直接和胰岛β细胞的瘦素受体结合，抑制胰岛素分泌，从而减少脂肪合成，降低脂肪储存，因此瘦素可能作为一个抑制性信号，在防止高胰岛素血症和胰岛素抵抗的形成中起作用。在病理状态下，如肥胖时存在瘦素抵抗，瘦素不能抑制胰岛素分泌，使正常的脂肪-胰岛内分泌轴双向反馈机制破坏，从而导致高胰岛素血症或胰岛素抵抗。本研究结果也示血清瘦素水平与空腹、餐后胰岛素水平和Homa胰岛素抵抗指数有正相关关系，说明瘦素可能在高胰岛素血症和胰岛素抵抗发生中起重要作用。
大量证据显示瘦素以自分泌和旁分泌方式调节脂肪组织代谢[6]。瘦素通过上调 乙酰CoA氧化酶，下调脂肪酸合成酶减少脂肪的合成，增加脂肪酸的β氧化，减少脂肪酸的摄取。但人体内血清瘦素水平与血脂的关系还不明确。体外实验证实瘦素可直接抑制甘油三酯(TG)的形成，促进游离脂肪酸的氧化。有研究显示血瘦素水平与血TG成正相关。本研究结果显示在正常体重组血瘦素水平与TG成正相关(r=0.219, P<0.05)，但在肥胖组未观察到血清瘦素水平与血脂各项指标有关，说明肥胖者血脂改变受更为复杂因素的影响。在本研究人群中作瘦素单因素相关分析，发现血清瘦素水平与TC、TG、LDL呈正相关，将人群按性别分组后，在男性中这种关系仍存在，而女性血清瘦素水平与血脂各项指标无关，提示瘦素可能在不同性别对血脂的影响有差异。
有研究显示瘦素可能与高血压有关，但文献中有关瘦素与高血压关系的报道不一致[7]。本研究结果显示在女性人群中血清瘦素水平与血压有正相关关系，而在正常体重的人群中血清瘦素水平与血压有负相关关系。瘦素对血压的影响十分复杂。短期输注瘦素对血压的影响是双重的，而瘦素对血压的慢性作用则表现为升压。现认为瘦素可能通过影响交感神经活性、一氧化氮合成、RAS系统等复杂机制影响血压平衡。在正常体重的青少年血清瘦素是否通过增加一氧化氮合成释放起一定的降压作用，尚需更大人群研究证明。
总之，瘦素在肥胖相关的代谢紊乱中的作用十分复杂，进一步探索其机制，必将为肥胖相关的代谢紊乱的治疗提供新视点。
参考文献：
[1]Widjaja A, Strattom IM, Horn R, et al. Plasma leptin, obesity, and plasma insulin in type 2 diabetes subjects [J]. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82:654657.
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[3]Mantzoros CS. The role of leptin in human obesity and disease: A reveiw of current evidence [J]. Ann Inter Med, 1999, 130:671678.
[4]Ceddia RB, Koistinea HA, Zierath JR, et al. Analysis of para doxical observation on the association between leptin and insulin resistance [J]. FASED J, 2002,16(10):11631176.
[5]Kennedy A, Gettys TW, Watson P, et al. The metabolic significance of leptin in humans [J]. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82:12931300.
[6]Hynes GR, Jones PJH. Leptin and its role in lipid metabolism [J]. Curr opin Lipidol, 2001, 12:321327.
[7]AizawaAbe M, Ogawa Y, Masuzaki H, et al. Pathophysiological role of leptin in obesityrelated hypertension [J]. J Clin Invest, 2000,105:12431252.
(编辑 卓选鹏)
基金项目：陕西省自然科学基金资助项目(No.2001SM65)
(西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科，陕西西安 710061)
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