多囊卵巢综合征患者肾素血管紧张素与雄激素及胰岛素抵抗的相关性
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摘要：目的 探讨多囊卵巢综合征(PCOS)患者肾素血管紧张素与雄激素及胰岛素抵抗的相关性。方法 选择PCOS患者和正常对照组妇女各40例，检测血浆肾素活性 (PRA)、血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)、胰岛素、血糖和性激素水平。结果 ① FG评分、LH/FSH比值、T、PRA和AngⅡ浓度，空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(Homa IR)、胰岛素分泌指数(Homaβ)显示，PCOS组>对照组(P<0.05)；②PCOS组 PRA与月经周期、AngⅡ、LH/FSH、T、FINS、Homa IR、Homaβ、β细胞功能评定指数(MBCI)呈正相关性(分别为r=0.40，0.44，0.37，0.35，0.50，0.42，0.48，0.38，P<0.05)； AngⅡ与月经周期、LH/FSH比值、T呈正相关(分别r=0.34，0.32，0.42，P<0.05)；AngⅡ与FSH呈负相关(r=-0.36，P<0.05)。结论 ①多囊卵巢综合征存在肾素血管紧张素雄激素级联亢进；②RAS亢进可能参与PCOS胰岛素抵抗和生育障碍的发生。
关键词：多囊卵巢综合征；肾素血管紧张素系统；雄激素；胰岛素抵抗；
Correlation between renin angiotensin system and insulin resistance ＆ testosterone in women with polycystic ovary syndrome
Zheng Jianhuai, Zhou Jiechun, Ren Juan, Xia Yan
(Reproductive Endocrinology Laboratory, the First Affiliated Hospital, Medical School of Xian Jiaotong University, Xian 710061, China )
ABSTRACT: Objective To investigate the correlation between reninangiotensin system (RAS) and testosterone, and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Methods Plasma renin activity(PRA) and the concentrations of AngⅡ, serum FSH, LH, T, E2, insulin and glucose were measured in 40 women with PCOS and in 40 controls. Results ① Ferriman Gallwey score, LH/FSH, Serum T level, plasma PRA and concentration of AngⅡ were significantly higher in women with PCOS than those in healthy women (P<0.05). ② Positive correlation was found significantly between PRA and menstrual cycles, AngⅡ, and LH/FSH, T, fasting insulin (FINS), insulin resistance index (HomaIR), Homa β, modified betacell function index (MBCI) in women with PCOS (r=0.40, 0.44, 0.37, 0.35, 0.50, 0.42, 0.48, 0.38, P<0.05). Plasma angiotensin Ⅱ correlated significantly with menstrual cycles, LH/FSH, and T (r=0.34, 0.32, 0.42, P<0.05). There was significant negative correlation between AngⅡ and FSH (r=- 0.36, P<0.05). Conclusion There is elevation of cascade from rennin angiotensin system to androgen, which may take part in insulin resistance and anovulation in women with polycystic ovary syndrome.
KEY WORDS: polycystic ovary syndrome; renin angiotensin system; androgen; insulin resistance
肾素血管紧张素系统(reninangiotensin system, RAS)是机体内调节血压和水钠平衡的重要内旁分泌系统。近年来的研究表明，卵巢局部RAS调节卵巢生物学行为，参与卵泡发育、成熟和甾体激素的合成与分泌，并与多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)的发病存在密切关系，提示RAS功能异常可能在PCOS发生与发展中起重要的调节作用。我们通过测定PCOS患者血浆肾素活性(plasma renin activity，PRA)、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)、性激素、胰岛素水平，探讨PCOS患者RAS与雄激素及胰岛素抵抗的关系。
1 资料与方法
1.1 研究对象 收集自2003年元月至2005年元月就诊于西安交通大学医学院第一附属医院生殖内分泌门诊的40例PCOS患者作为研究对象，其均具备以下临床特征：①具有月经稀发或闭经、多毛、肥胖或不孕症状；② 睾酮水平≥2.8nmol/L、黄体生成素(luteinizing hormone, LH)/促卵泡激素(follicle stimulating hormone, FSH)≥2.0-3.0；③B超探及双侧卵巢皮质下10个以上、直径2-8mm的卵泡，髓质回声增强。研究对象近2个月未用任何激素，肝肾功能正常，排除甲状腺、肾上腺、高血压等疾患。对照组选择40例月经周期正常的生育年龄妇女。
1.2 观察方法及指标 ①记录PCOS组与对照组妇女月经情况、基础体温、身高、体重(BW)及血压，计算体重指数(BMI=体重/身高2)，并用WHO 9分法行FG评分。②受试者于月经第5-7天，闭经者随机采集当日空腹血标本，测定血清FSH、LH、PRL、T、E2、P和血浆PRA、AngⅡ，以单位时间内血管紧张素Ⅰ的生成速率为血浆肾素活性。③口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、胰岛素释放试验(IRT)。④胰岛素抵抗指数(Homa IR = FPG×FINS/22.5)、胰岛素分泌指数Homaβ= 20×FINS/(FPG3.5)和β细胞功能评定指数[modified betacell function index，MBCI=FPG×FINS/(PG2h+PG1h2FPG)]。
1.3 统计学处理 Homa IR、Homaβ和MBCI非正态分布，取其自然对数使其正态化。所有资料以±s表示，行配对t检验。PRA、AngⅡ与雄激素、胰岛素及血糖间的关系行多元回归与相关分析， P<0.05表示具有统计学意义。
2 结果
2.1 PCOS患者的体重、月经周期、性激素以及RAS水平 PCOS组患者平均年龄(29.73±5.48)岁，对照组(27.03±4.48)岁，两组年龄相似(P>0.05)；PCOS组，多毛29例(72.5%)，肥胖26例(65.5%)，不孕34例(85%)； BMI(body mass index)、月经周期(menstrual cycles, MC)、FG评分、LH/FSH、T、PRA和AngⅡ浓度，PCOS组>对照组，有显著性差异(P<0.05，表1)。
表1 PCOS患者体重、体重指数，月经周期、性激素以及RAS水平(略)
Table 1 The BMI, menstrual cycles and level of reproductive hormone or RAS in 40 women with PCOS
*P<0.05 vs. control; the mean difference is significant at the 0.05 level
2.2 PCOS患者的血糖、胰岛素水平以及胰岛素抵抗指数 PCOS组26例(65%)空腹胰岛素水平升高或糖负荷后3h胰岛素水平未恢复至空腹胰岛素基础水平，对照组妇女血胰岛素水平正常；与对照组相比，空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)、糖负荷后1h胰岛素(INS 1h)、2h胰岛素(INS 2h)、和糖负荷后1h血糖(SG 1h)、Homa IR、Homaβ，PCOS组>对照组, 具有显著性差异(P<0.05，表2)。空腹血糖(fasting serum glucose, FSG)、2h血糖(SG 2h)以及MBCI，两组间比较无显著性差异(P>0.05，表2)。
表2 PCOS患者血糖、胰岛素水平以及胰岛素抵抗指数(略)
Table 2 The level of serum glucose、insulin and insulin resistance index in 40 women with PCOS
*P<0.05 vs. control; the mean difference is significant at the 0.05 level
2.3 PCOS患者PRA、AngⅡ与雄激素、胰岛素以及血糖的相关性 PCOS组患者PRA、AngⅡ与各相关参数的分析，分别以PRA、AngⅡ为应变量，其余参数为自变量，行多元回归与相关分析，结果发现：①PRA与月经周期、AngⅡ、LH/FSH、T、FINS、Homa IR、Homaβ、MBCI呈正相关性(P<0.05)；②AngⅡ与月经周期、LH/FSH比值及T呈正相关性(P<0.05)；AngⅡ与FSH负相关(r=-0.36，P<0.05，表3)。PRA、AngⅡ与血糖水平无相关性。
表3 PCOS患者的PRA、AngⅡ与雄激素、胰岛素指数的相关性(略)
Table 3 The correlation amone PRA, AngⅡ and testosterone ﹠ IR index in 40 women with PCOS
*P<0.05 vs. control; the mean difference is significant at the 0.05 level
3 讨论
本研究通过测定PCOS患者循环血浆PRA和AngⅡ水平，分析RAS与雄激素及胰岛素抵抗的相关性，探讨RAS对PCOS病理生理的影响和作用。
3.1 PCOSRAS与雄激素的关系 正常月经周期的血浆肾素活性表现为规律性的周期性变化，卵泡期AngⅡ浓度较低，围排卵期明显升高，黄体期最高[1] 。而PCOS因卵巢持续性无排卵，显示为肾素活性增高，并失去周期性变化，或围排卵期AngⅡ峰值不足[1]。本研究结果显示：①PCOS患者血PRA和AngⅡ水平明显高于对照组，提示PCOSRAS功能亢进；② PRA和AngⅡ与生殖激素的关系显示，PRA和AngⅡ分别与LH/FSH比值、T、月经周期呈现正相关性，提示高活性RAS可能诱导高LH和高雄激素血症，使月经周期延长，毛发增多。但亦有报道[2]证实PCOS患者黄体生成素释放激素兴奋试验后血浆PRA、AngⅡ、T、LH水平升高，PCOS组>对照组, 且LH与AngⅡ的峰值呈现显著正相关性, 伴随LH的不同反应，AngⅡ水平升高程度不同，提示AngⅡ血浓度的升高主要来源于LH对卵泡膜的刺激作用。另有研究报道[3]，在体外培养的人黄体颗粒细胞培养液中加入AngⅡ孵育24h，睾酮随AngⅡ的浓度呈剂量依赖性增加，进一步显示RAS可诱发雄激素水平升高，故PCOS的高LH和RAS亢进以及高雄激素之间可能存在因果关系。
3.2 PCOSRAS与胰岛素抵抗的关系 研究表明，交感神经活性增高可能与胰岛素抵抗有关，由于骨骼肌是胰岛素的靶组织，RAS增加骨骼肌血管阻力，减少骨骼肌的血流，而成为胰岛素抵抗的一个潜在原因[4]。血管紧张素转换酶抑制剂可以改善胰岛素抵抗[5]，进一步证实了RAS与胰岛素抵抗之间存在密切的关系。本研究结果显示，PCOS患者糖负荷后各时点的血胰岛素水平、胰岛素抵抗指数以及胰岛素分泌指数均高于对照组，血糖水平两组相似，提示PCOS患者存在胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症，而PRA与Homa IR呈现出正相关性，PRA和AngⅡ与T呈正相关性，提示PCOS患者的肾素血管紧张素级联亢进与IR存在密切的关系。随着AngⅡ水平升高，可能胰岛素抵抗加重，雄激素水平升高。亦有报道[6]认为无论PCOS患者有无胰岛素抵抗，其RAS功能亢进为独立因素，故PCOSRAS与IR的关系尚有待深入研究。
3.3 PCOSRAS与生育障碍的关系 本研究结果显示AngⅡ与FSH呈负相关性(r=-0.36，P<0.05)，提示RAS功能亢进可能诱发FSH的缺乏，进而使颗粒细胞内芳香化酶的活性异常。雄激素芳香化过程异常导致内分泌功能紊乱，使正常卵泡的发育和优势化卵泡形成受阻。另外，PRA和AngⅡ水平与LH/FSH比值、T呈正相关，提示RAS功能亢进，刺激LH水平升高。高AngⅡ和高LH协同作用于卵泡膜细胞，通过自分泌和旁分泌导致雄激素产生过盛，后者反馈于下丘脑和垂体，引起GnRH分泌异常，进而使LH水平进一步升高，在PCOS发病机制上形成高雄激素血症导致持续性无排卵。 故PCOS患者肾素血管紧张素雄激素级联亢进可能参与PCOS生育障碍的发生，具体机制尚有待于进一步研究。
参考文献：
[1]Chidambaram M, Duncan JA, Lai VS, et al. Variation in the rennin angiotensin system throughout the normal menstrual cycle [J]. J Am Soc Nephrol. 2002, 13(2):446452.
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[3]Hacihanefioglu B, Seyisoglu H, Karsidag K, et al. Influence of insulin resistance on total renin level in normotensive women with polysystic ovary syndrome [J]. Fertil Steril,2000,73(2):261265.
[4]Abhiram P, Arshed A, Quyyumi M. Reninangiotensin system and angiotensin receptor blockers in the metabolic syndrome [J]. Circulation,2004,110(14):15071512.
[5]Gillespie EL, White CM, Kardas M, et al. The impact of ACE inhibitors or angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockers on the development of newonset type 2 diabetes [J]. Diabetes Care, 2005, 28(9):22612266.
[6]Hacihanefioglu B, Somunkiran A, Mahmutoglu I, et al. Effect of hypertension therapy with the angiotensin converting enzyme inhibitor lisinopril on hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome [J]. Fertil Steril, 2002,77(3):526528.
(编辑 韩维栋)
基金项目：陕西省自然科学基金资助项目(No.2004C231)
(西安交通大学医学院第一附属医院生殖内分泌研究室，陕西西安 710061)
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