慢性乙型病毒性肝炎血清铁及铁蛋白检测
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摘要：目的 探讨血清铁(SI)及铁蛋白(SF)在慢性乙型病毒性肝炎中的临床意义。方法 用放射免疫测定法测定SF、原子吸收光谱法测定SI。结果 慢性HBV感染者多出现SI和SF升高，而且随着病情的加重而升高，在重型肝炎组最为明显。SF、SI水平与HBV复制之间有一定的相关性，随病毒复制增高而增高，但无统计学意义。肝炎肝纤维化患者中，SF、SI随着ChildPugh分级(A、B、C级)依次增高，SF 与肝纤维化指标LN有相关性。SF升高的肝炎肝硬化患者并发症的发生率及复发率较高，临床预后较差。结论 SF、SI在一定程度上反映了病毒性肝炎的病变严重程度及其预后，可以作为预测肝炎预后的一项参考指标。
关键词：血清铁蛋白；血清铁；慢性乙型病毒性肝炎；肝纤维化指标
Clinical meaning of serum ferritin, iron in chronic hepatitic B
Shao Fei, Zhu Fengqun, Li Chunji
(Department of Infectious Diseases, the First Affiliated Hospital, Medical School of Xian Jiaotong University, Xian 710061, China)
ABSTRACT: Objective To investigate the clinical significance of serum ferritin level(SF), serum iron (SI) level in patients with chronic hepatitic B. Methods SF was measured by radioimmunoassay, serum iron was measured through atomic absorption spectrometry. Results Chronic HBV infectors mostly had high level of SF and SI, with severity of illness state increasing, especially in the group of severe hepatitis. The levels of SF and SI correlated with HBV duplication to a certain extent and specifically SF and SI increased with the increase of virus duplication. However, it had no statistical significance. Among the sufferers of hepatocirrhosis, numerical values of SF and SI turned to increase with the rank of ChildPugh (A, B and C) and SF had the correlation with LN(the index of hepatic fibrosis). Patients of hepatocirrhosis with a high SF level had higher frequency of complications occurrence and reoccurrence, the clinical postcure effects were worse. Conclusion SF and SI can be reference index in forecasting the degree of disease state, hepatic fibrosis and clinical postcure.
KEY WORDS: serum ferritin; serum iron; chronic hepatitis B; indicators of hepatic fibrosis
铁蛋白主要在肝脏合成，存在于肝脾和骨髓等脏器中，是人体内储铁的标志，可反映体内铁储存的水平。血清铁蛋白(serum ferritin, SF) 量的多少是判断体内缺铁还是铁负荷过量的指标，是检查体内铁缺乏最灵敏的指标。肝脏是铁贮存和代谢的重要脏器，因此肝病可以引起机体铁代谢的紊乱。近来的研究显示，在HBV或HCV感染过程中，SF、血清铁(serum iron, SI) 多明显升高，并且肝组织存在铁的过量沉积。对于铁过负荷与慢性乙型肝炎及肝纤维化的关系，对HBV感染患者临床预后的影响等，未见较大规模的临床研究。本研究拟在对2002至2003年收住我院的106例慢性乙型肝炎患者分别测定SF、SI及肝功能、肝纤维化血清学指标，并进行随访，对其SF、SI 水平与临床病情、病毒复制、肝纤维化指标等进行相关性分析，探讨铁负荷水平与慢性乙型肝炎患者发病及临床预后的关系。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选择2002年10月至2003年10月在本院住院的慢性乙型肝炎患者共106例，其中男85例，女21例，年龄6.5-69岁，平均(42.57±12.50)岁，中位年龄43.0岁。其中慢性肝炎轻度15例、中度22例、重度10例、重型肝炎7例，肝炎肝硬化代偿期7例，失代偿期45例。诊断参照2000年9月西安全国传染病寄生虫病学术会议修订的标准。正常健康对照组来自门诊体检人员38例，男28例，女10例，年龄15.0-65.0岁，平均(38.4±13.8)岁，中位年龄37.0岁。查胸部X线、腹部B超未见异常，无严重感染，无糖尿病及心、肝、肾功能不全。病例组与对照组性别、年龄、血红蛋白检测值经统计学检验，均无显著性差异。排除标准：重叠甲、戊、丙肝炎病毒或其他病毒，如巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)感染；合并其他慢性肝病及妊娠、糖尿病、冠心病、甲状腺疾病等慢性病史及自身免疫性疾病史者；伴肝癌、乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤；半年内接受过抗病毒治疗者。
1.2 方法 所有患者均于入院第2天清晨空腹抽取静脉血5mL，分离血清。将血清分为两份，一份测定肝功能、血常规、凝血三项、肝纤维化血清学指标等，一份置于Eppendorf 管中，-20℃冰箱保存。同时由B超室专人行腹部B超检查。一次收集健康体检人的血样38份。应用放射免疫测定法测定血清铁蛋白(试剂购自北京原子高科核技术应用股份有限公司)，原子吸收光谱法测定血清铁(北京普析通用仪器有限责任公司)，应用荧光定量 PCR法测定HBVDNA(试剂盒购自中山大学达富基因股份有限公司)，透明质酸(HA)、层粘蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(ⅣC)等肝纤维化指标(试剂购自上海海研医学生物技术有限公司)，以上均按说明书操作。同时测定肝功能。对伴有肝性脑病的7例患者进行分析。根据肝性脑病分期及所测的肝功能、腹部B超腹水量的结果对每个患者进行ChildPugh分级。对临床治愈出院的50例肝炎肝硬化患者进行为期一年的随访观察，分别记录各病例一年中初发或再次发生腹水、上消化道出血、肝性脑病、死亡(排除其他原因)等并发症的情况。SF>200μg/L(男性)或>150μg/L(女性)为升高组。
1.3 统计学处理 计量数据均以均数±标准差(±s)表示。运用SPSS 10.0 for Windows软件对计量资料行t检验或方差分析，计数资料行率的χ2检验，P<0.05为差异有显著意义。对部分变量行相关性分析，计算相关系数，P<0.05为有相关性。
2 结果
2.1 病例组与对照组SF、SI比较 慢性肝炎组、重型肝炎组、肝硬化组SF、SI水平均较正常对照组升高，其中以重型肝炎组升高最为明显。经方差分析和两两比较，重型肝炎组SF水平均显著高于慢性肝炎组和肝硬化组(P<0.01)，但慢性肝炎组与肝硬化组比较差异无显著性(P>0.05)。SI 在各组间无显著性差异，相关分析显示，SF与ALT、AST、TBA均有显著相关性(r值=0.388、0.511、0.450，P<0.01，表1)。
表1 病例组与对照组SF、SI比较(略)
Table 1 The results of SF and SI of hepatitis infected group and control group
*P<0.05, **P<0.01 vs. control group
2.2 慢性肝炎患者SF水平与HBV病毒复制的相关性 对行HBV DNA检测的79例患者行SF比较。当 HBV DNA 定量逐渐升高时，SF 质量浓度亦随之升高，但无统计学意义(表2)。
表2 慢性肝炎患者SF水平与乙肝病毒复制的相关性(略)
Table 2 Dependability of the levels of chronic hepatitis SF and HBVDNA quantitation
F=10.524，P=0.224
2.3 肝炎肝硬化患者SF、SI水平与ChildPugh分级的关系 SF及HA、LN、IVC质量浓度较正常参考值明显升高，且随分级(A、B、C)依次增高。SF在 ChildPugh B级与A级比较差异无显著性(P>0.05)，而C与A、B级比较，差异有显著性(P<0.05)。HA、LN、ⅣC 在各级之间比较，差别均有显著性(P<0.05)。SI在各分级间无明显的统计学差异(表3)。
表3 肝炎肝硬化患者SF、SI水平与ChildPugh分级的关系(略)
Table 3 The relation between the levels of hepatitic cirrhosis SF, SI and ChildPugh hierachy
2.4 SF正常组与升高组1年后并发症发生率及再发率的比较 共随访50例肝炎肝硬化患者，失访13例，失访率26%。受访者中男性32例，女性5例。SF 正常组发生腹水5例，其中并上消化道出血1例，未出现肝性脑病。SF升高组发生腹水20例，并上消化道出血3例，肝性脑病及死亡1例。两组比较，腹水等并发症的发生率明显升高，有统计学意义(P<0.05)。
3 讨论
3.1 SF反映病毒性肝炎患者的肝损害及炎症反应程度 Ishak等[2]研究发现，急性肝损伤后的数月内，肝活检可见Kuffer 细胞内含铁血黄素的沉积，之后则不再见到(除非出现新的损伤)。Hengeveld等[3]对一组急性HBV/HAV感染者活检结果显示，黄疸两周内未见可染色铁沉积，2周后则所有患者均见肝窦内皮细胞及分散的簇状巨噬细胞中铁蛋白的沉积。提示肝内铁的出现是肝细胞破坏释放的结果。本研究结果显示，各型肝炎组SF、SI均较正常对照组升高，而且在慢性肝炎组 SF、SI随病情加重而逐渐升高，以重型肝炎更为显著。SF与ALT、AST呈显著相关性(P<0.01)，提示 SF 在一定程度上反映了肝炎患者肝损害及炎症反应的程度，同时也提示SF和SI 水平的升高可能与肝细胞坏死致SF及酶类释放有关。本文结果与Di Bisceglie等[1]的研究结果基本一致。
3.2 SF与乙型肝炎病毒复制的关系 早在1985年，Blumberg 发现含有大量铁的肝细胞更容易被 HBV 感染，且 SF显著升高者较 SF 低水平者更易导致 HBV 感染的慢性化，并且有利于病毒的复制[4]。本研究以 SF 与 HBVDNA 水平进行比较，结果显示，随着病毒复制水平的升高，SF 值亦随之升高，但统计学上无显著性差异。是病毒感染导致铁代谢的改变还是体内铁浓度的升高促进了病毒复制，目前尚不清楚。研究认为有以下几种可能： ①由病毒感染而致肝细胞炎症反应，使铁蛋白合成明显增加，同时由于部分肝细胞变性坏死，使铁蛋白释放入血，致SF上升；②铁是DNA、RNA和蛋白质合成的必需辅助因子，HBV感染肝细胞后，就利用有代谢活性的细胞内铁及细胞的蛋白质和核酸合成机制进行复制，因此肝脏铁的增加可促进肝炎病毒的复制；③铁能损伤抗原特异性免疫应答和细胞毒性T细胞的产生，使辅助性T细胞的前体细胞减少，同时还能增强抑制性T细胞的活性，铁可能损伤了依赖宿主淋巴细胞的HBV的清除，这些都导致了病毒水平的升高；④细胞质中铁的升高可使感染病毒的细胞表面转铁蛋白受体的表达减少，该受体的减少与这些细胞易受NK细胞攻击而溶解有关。
3.3 铁在肝纤维化中的诊断意义 Beinker等[5]对69例慢性病毒性肝炎患者的研究指出，肝铁负荷较高的患者较较低及无肝铁过负荷者肝纤维化积分明显增高。Ludwig 等[6]对447例肝纤维化患者的研究发现，32.4%(145例)的患者肝组织铁染色阳性，而20.3%的患者存在铁生化指标的异常，非胆汁性肝硬化病例中有22%-67%的铁染色阳性，而胆汁性肝硬化患者这一比例仅7%-20%。因此认为，纤维化可能是引起铁过负荷的独立危险因素。
我们的研究发现，SF、SI在慢性乙肝伴肝硬化患者中明显升高。SF与LN呈正相关，与HA、ⅣC无明显相关性；SI与上述三项指标均无明显相关性。与黄聪武等人[7]的研究结论相似。正常人血清中LN的浓度较低，肝纤维化时，血清中LN浓度明显升高，其升高的程度与慢性肝病肝纤维化和炎症程度呈正相关。SF与LN的相关性，可能是由于铁本身是一种氧化剂，亦可能是由于铁启动了脂质过氧化反应，从而刺激了LN合成,使其分泌增加所致。
3.4 SF在一定程度上能反映肝储备功能，且与临床预后密切相关 ChildPugh 分级目前被广泛用来评价肝储备功能。积分越高，则肝储备功能越差，肝功能受损更为严重。本组结果显示：随着 ChildPugh 分级，SF逐渐升高，组间差异有显著性，而SI在ChildPugh分级A、B、C三级之间差异无显著性。表明SF在一定程度上反映了肝脏的储备功能。同时SF升高的肝炎肝硬化患者，并发症的发生率明显升高，预示其临床预后较差，应加强治疗。
参考文献：
[1]Di Bisceglie AM, Axiotis CA, Hoofnagle JH, et al. Measurements of iron status in patients with chronic hepatitis [J]. Gastroenterology, 1992,102(6):21082113.
[2]Ishak KG, Zimmerman HJ. Morphologic spectrum of druginduced hepatic disease [J]. Gastroenterol Clin North Am, 1995, 24(4):759786.
[3]Hengeveld P, Zuyderhoudt FM, Jobsis AC, et al. Some aspects of iron metabolism during acute viral hepatitis [J]. Hepatogastroenterology, 1982, 29(4):138141.
[4]胡佩华, 周永兴. 慢性肝炎患者铁储备与肝损伤的关系[J]. 临床内科杂志, 2000, 17(5):311.
[5]Beinker NK, Voigt MD, Arendse M, et al. Threshold effect of liver iron content on hepatic inflammation and fibrosis in hepatitis B and C [J]. J Hepatol, 1996, 25(5):633638.
[6]Ludwig J, Hashimoto E, Porayko MK, et al. Hemosiderosis in cirrhosis: a study of 447 native livers [J]. Gastroenterology, 1997, 112(3):882888.
[7]黄聪武, 白岚, 蔡俊杰, 等. 血清铁和铁蛋白与肝病患者肝纤维化指标的关系[J]. 第一军医大学学报, 2003, 23(5): 466468.
(编辑 邱 芬)
(西安交通大学医学院第一附属医院传染科，陕西西安 710061)
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