肿瘤干细胞的研究及治疗
【摘要】肿瘤治疗在新的研究领域中有许多不同的方式和方法，干细胞治疗是目前比较常用且广泛应用的方法，研究其发展方向对治愈此类疾病积累经验。
【关键词】肿瘤治疗；干细胞；治疗研究
近来研究提出的肿瘤学新概念肿瘤干细胞成为当前肿瘤研究的热点。肿瘤干细胞具有自我更新能力和分化潜能， 是肿瘤生长、增殖和转移的根源。肿瘤干细胞具有正常干细胞的自我保护特性， 如DNA修复、高表达多药耐药型膜转运蛋白以及处于相对静止状态及拥有特定的微环境， 使其能够逃逸现有的肿瘤治疗手段， 导致肿瘤复发和转移。探讨肿瘤干细胞与正常干细胞对某些特定的信息通路的依赖性的区别， 从而进行靶向性治疗， 选择性地去除肿瘤干细胞而对正常干细胞不产生明显毒性， 是治愈癌症、改善患者预后的关键[ 1 ] 。肿瘤干细胞理论已得到越来越多实验证据的支持， 它从发生、转移、耐药性等多方面对肿瘤作出全新的解释， 这为肿瘤的靶向治疗提供了新思路。
1 肿瘤干细胞理论
1.1 肿瘤干细胞学说及其发展
1855年Rudolf virchow 通过对肿瘤及胚胎的相似的组织学特点提出了肿瘤源自胚胎细胞的假说，随后Julius Gonheim 认为肿瘤源自残留的胚胎组织。Pierce[ 2] 提出肿瘤代表着干细胞的成熟停滞，这些研究都局限于肿瘤细胞的体外扩增能力。最近几年的研究对肿瘤的发生有了突破性的认识， 成体组织干细胞诱导肿瘤发生得到进一步验证。1997年Bonnet等发现在急性髓性白血病( acutemye loeytic leukem ，i AML) 患者体内， 仅有表面标记物为CD+34 CD-38的一部分肿瘤细胞移植到免疫缺陷的NOD /SCID小鼠体内后能够形成转移性白血病， 其它肿瘤细胞则不能。说明这些细胞具有自我更新能力， 可以分化成为肿瘤内其他谱系细胞。这是首次获得肿瘤中存在肿瘤干细胞的直接证据。2003年，S ingh等首先发现脑肿瘤干细胞( brain tumor stemcel，l BTSC )。随后， 在消化道肿瘤、黑色素瘤以及前列腺癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤中证实了肿瘤干细胞的存在。这些研究结果为肿瘤干细胞理论提供了有力的证据。
1.2 肿瘤干细胞的生物学特征
干细胞被定义为永存的细胞， 能自我更新和在特异组织中分化产生成熟细胞， 所以， 自我更新的机理是干细胞生物学的最重要的问题之一。了解正常干细胞自我更新的调节机理也是理解癌细胞增殖的基础。因为可把癌症视作未调节的自我更新引起的疾病。CSC s的生物学特征通常表现为无限的自我更新能力， 高致瘤性， 广阔的分化潜能， 及强耐药性。CSC s与正常干细胞有很多相似点， 推测CSC s可能的来源： 一是由正常干细胞直接转化而来， 正常干细胞有被激活的自我更新机制， 干细胞存活时间较长，可以积累较多突变， 所以有更多机会突变成为肿瘤干细胞[ 20] 。二是由非干细胞转化而来， 某些已经分化的细胞， 在癌变之前重新获得自我更新能力， 突变成CSCs。但是这方面的理论支持需要进一步的实验研究证实。CSCs还具有与正常干细胞类似的分子标志， 两者均表现出细胞表型相对幼稚化的特性，并具有N otch、W nt、Hh 等细胞信号传导通路， 这些通路与CSC s保持自我更新的能力密切相关。研究证实， 乳腺癌CSC s的表面标志为CD44+ /CD24- / low，脑肿瘤和结肠肿瘤CSCs的表面标志为CD l33+ ， 肝癌CSCs的表面标志为CD90+ 或CD l33+ ， 前列腺癌CSCs的表面标志为CD44+ /21hi/CD l33+ /C lk1[ 7， 15- 19]。
2?肿瘤干细胞在肿瘤的治疗中的应用
2.1 肿瘤细胞的耐药性
临床上多次化疗后未被杀灭的肿瘤细胞， 通常称之为 耐药!细胞。其耐药机制为细胞中的某些物质可以将进入细胞内的化疗药物选择性地向细胞外转运， 从而使细胞得以存活。肿瘤干细胞常处于较为静止的状态也造成对放化疗不敏感； 而且， 肿瘤干细胞还具有较强的DNA 修复能力， 不易发生凋亡。
3 细胞周期调控选择性抑制肿瘤起始细胞
靶向治疗CSC s。磷酸酶及张力蛋白同源物( phosphatase and tensin homolog， PTEN )是迄今为止发现的第一个具有脂质磷酸酶活性的抑癌基因， 可调节细胞周期进展、细胞凋亡和肿瘤细胞转移。端粒变短参与了衰老、染色体不稳定和细胞周期停止的调控。由于CSCs部分通过活化端粒酶而长久生存， 端粒酶在CSCs的生物行为中也发挥重要作用。活化的端粒酶组分hTERT 参与了人骨骼肌成肌细胞和乳腺细胞的恶性转化。端粒重复序列分析显示， 在多形性胶质母细胞瘤细胞中端粒酶活性升高， 但在正常人胎神经干细胞中却测不出端粒酶活性。这提示端粒酶是肿瘤干细胞的关键组分之一。还可以通过逆转肿瘤细胞抗凋亡促进肿瘤细胞消亡， 已临床用于胃肠道间质瘤的治疗，对于以往的常规化疗无效、术后复发、转移率高等临床治疗尴尬局面有一定的改善， 可以延长患者生存【3】。
4 小结
肿瘤细胞中存在CSC s的证实， 给肿瘤治疗带来了希望的同时也带来的巨大的挑战。CSC s是一些极少的具有不定的增殖潜能的可驱使肿瘤形成和生长的细胞。可以将其作为肿瘤治疗的靶点， 特异性识别并杀死。但是， 由于CSCs与正常干细胞的高度相似性， 怎样能够在杀死CSCs的同时又不杀死或损伤正常干细胞成为治疗肿瘤的难题。随着对CSC s尤其是其特异性信号传导通路深入研究， 更多靶向治疗肿瘤干细胞的药物将推向临床。联合应用传统肿瘤放化疗和肿瘤干细胞靶向治疗药物将可能从根本上治愈肿瘤。CSCs将成为人类癌症治疗的新靶标。
参考文献
[1]黄强， 董军， 朱玉德， 等. 人脑胶质瘤组织中分离与培养肿瘤干细胞. 中华肿瘤杂志， 2010， 28： 331-333.
[2]杨华，余洪源谈多媒体课件的情境创设，2008，(3)∶120
[2]孟晨，王乌兰.背景音乐在多媒体课件中的应用[J]内蒙古民族大学学报，2008，14(2)∶961 (高媛媛)
【关键词】肿瘤治疗；干细胞；治疗研究
近来研究提出的肿瘤学新概念肿瘤干细胞成为当前肿瘤研究的热点。肿瘤干细胞具有自我更新能力和分化潜能， 是肿瘤生长、增殖和转移的根源。肿瘤干细胞具有正常干细胞的自我保护特性， 如DNA修复、高表达多药耐药型膜转运蛋白以及处于相对静止状态及拥有特定的微环境， 使其能够逃逸现有的肿瘤治疗手段， 导致肿瘤复发和转移。探讨肿瘤干细胞与正常干细胞对某些特定的信息通路的依赖性的区别， 从而进行靶向性治疗， 选择性地去除肿瘤干细胞而对正常干细胞不产生明显毒性， 是治愈癌症、改善患者预后的关键[ 1 ] 。肿瘤干细胞理论已得到越来越多实验证据的支持， 它从发生、转移、耐药性等多方面对肿瘤作出全新的解释， 这为肿瘤的靶向治疗提供了新思路。
1 肿瘤干细胞理论
1.1 肿瘤干细胞学说及其发展
1855年Rudolf virchow 通过对肿瘤及胚胎的相似的组织学特点提出了肿瘤源自胚胎细胞的假说，随后Julius Gonheim 认为肿瘤源自残留的胚胎组织。Pierce[ 2] 提出肿瘤代表着干细胞的成熟停滞，这些研究都局限于肿瘤细胞的体外扩增能力。最近几年的研究对肿瘤的发生有了突破性的认识， 成体组织干细胞诱导肿瘤发生得到进一步验证。1997年Bonnet等发现在急性髓性白血病( acutemye loeytic leukem ，i AML) 患者体内， 仅有表面标记物为CD+34 CD-38的一部分肿瘤细胞移植到免疫缺陷的NOD /SCID小鼠体内后能够形成转移性白血病， 其它肿瘤细胞则不能。说明这些细胞具有自我更新能力， 可以分化成为肿瘤内其他谱系细胞。这是首次获得肿瘤中存在肿瘤干细胞的直接证据。2003年，S ingh等首先发现脑肿瘤干细胞( brain tumor stemcel，l BTSC )。随后， 在消化道肿瘤、黑色素瘤以及前列腺癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤中证实了肿瘤干细胞的存在。这些研究结果为肿瘤干细胞理论提供了有力的证据。
1.2 肿瘤干细胞的生物学特征
干细胞被定义为永存的细胞， 能自我更新和在特异组织中分化产生成熟细胞， 所以， 自我更新的机理是干细胞生物学的最重要的问题之一。了解正常干细胞自我更新的调节机理也是理解癌细胞增殖的基础。因为可把癌症视作未调节的自我更新引起的疾病。CSC s的生物学特征通常表现为无限的自我更新能力， 高致瘤性， 广阔的分化潜能， 及强耐药性。CSC s与正常干细胞有很多相似点， 推测CSC s可能的来源： 一是由正常干细胞直接转化而来， 正常干细胞有被激活的自我更新机制， 干细胞存活时间较长，可以积累较多突变， 所以有更多机会突变成为肿瘤干细胞[ 20] 。二是由非干细胞转化而来， 某些已经分化的细胞， 在癌变之前重新获得自我更新能力， 突变成CSCs。但是这方面的理论支持需要进一步的实验研究证实。CSCs还具有与正常干细胞类似的分子标志， 两者均表现出细胞表型相对幼稚化的特性，并具有N otch、W nt、Hh 等细胞信号传导通路， 这些通路与CSC s保持自我更新的能力密切相关。研究证实， 乳腺癌CSC s的表面标志为CD44+ /CD24- / low，脑肿瘤和结肠肿瘤CSCs的表面标志为CD l33+ ， 肝癌CSCs的表面标志为CD90+ 或CD l33+ ， 前列腺癌CSCs的表面标志为CD44+ /21hi/CD l33+ /C lk1[ 7， 15- 19]。
2?肿瘤干细胞在肿瘤的治疗中的应用
2.1 肿瘤细胞的耐药性
临床上多次化疗后未被杀灭的肿瘤细胞， 通常称之为 耐药!细胞。其耐药机制为细胞中的某些物质可以将进入细胞内的化疗药物选择性地向细胞外转运， 从而使细胞得以存活。肿瘤干细胞常处于较为静止的状态也造成对放化疗不敏感； 而且， 肿瘤干细胞还具有较强的DNA 修复能力， 不易发生凋亡。
3 细胞周期调控选择性抑制肿瘤起始细胞
靶向治疗CSC s。磷酸酶及张力蛋白同源物( phosphatase and tensin homolog， PTEN )是迄今为止发现的第一个具有脂质磷酸酶活性的抑癌基因， 可调节细胞周期进展、细胞凋亡和肿瘤细胞转移。端粒变短参与了衰老、染色体不稳定和细胞周期停止的调控。由于CSCs部分通过活化端粒酶而长久生存， 端粒酶在CSCs的生物行为中也发挥重要作用。活化的端粒酶组分hTERT 参与了人骨骼肌成肌细胞和乳腺细胞的恶性转化。端粒重复序列分析显示， 在多形性胶质母细胞瘤细胞中端粒酶活性升高， 但在正常人胎神经干细胞中却测不出端粒酶活性。这提示端粒酶是肿瘤干细胞的关键组分之一。还可以通过逆转肿瘤细胞抗凋亡促进肿瘤细胞消亡， 已临床用于胃肠道间质瘤的治疗，对于以往的常规化疗无效、术后复发、转移率高等临床治疗尴尬局面有一定的改善， 可以延长患者生存【3】。
4 小结
肿瘤细胞中存在CSC s的证实， 给肿瘤治疗带来了希望的同时也带来的巨大的挑战。CSC s是一些极少的具有不定的增殖潜能的可驱使肿瘤形成和生长的细胞。可以将其作为肿瘤治疗的靶点， 特异性识别并杀死。但是， 由于CSCs与正常干细胞的高度相似性， 怎样能够在杀死CSCs的同时又不杀死或损伤正常干细胞成为治疗肿瘤的难题。随着对CSC s尤其是其特异性信号传导通路深入研究， 更多靶向治疗肿瘤干细胞的药物将推向临床。联合应用传统肿瘤放化疗和肿瘤干细胞靶向治疗药物将可能从根本上治愈肿瘤。CSCs将成为人类癌症治疗的新靶标。
参考文献
[1]黄强， 董军， 朱玉德， 等. 人脑胶质瘤组织中分离与培养肿瘤干细胞. 中华肿瘤杂志， 2010， 28： 331-333.
[2]杨华，余洪源谈多媒体课件的情境创设，2008，(3)∶120
[2]孟晨，王乌兰.背景音乐在多媒体课件中的应用[J]内蒙古民族大学学报，2008，14(2)∶961 (高媛媛)