血管内皮抑素的研究进展
摘要：血管内皮抑素能够抑制血管内皮细胞的增值，诱导血管内细胞凋亡，抑制血管生成，阻止肿瘤的生长。本文对血管内皮抑素的结构特性、作用机制以及抗肿瘤研究进展进行综述。
关键词：内皮抑素血管生成研究进展
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.09.037【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1671-8801(2014)09-0028-01
1997年O Reilly等[1]首先从小鼠血管内皮细胞瘤中得到内皮抑素，内皮抑素为胶原XⅧ C末端的184个氨基酸残基片段，相对分子量为20KD。内皮抑素直接作用于血管内皮细胞，使其增殖受阻于G期，减少在S期的比率，引起细胞周期停滞。内皮抑素对非血管内皮细胞系细胞增殖无抑制作用。
1血管内皮抑素的结构特性
, 百拇医药
人内皮抑素结构有一个碱性区域由11 个精氨酸组成，是对肝素的高亲和力有关或者是抑制血管内皮细胞生长作用关键区域。人内皮抑素是一双分子结构，N端有一锌离子结合位点，由N 端1 、3 、11 位和76 位氨基酸组成。锌离子结合位点可能与内皮抑素生成有关，也可能锌离子结合位点使内皮抑素形成双体分子。内皮抑素有两个二硫键，分别由1，3 和2，4 位半胱氨酸形成，突变率低，人体中的内皮抑素和重组内皮抑素二硫键形式完全相同。
2血管内皮抑素的作用机制
2.1促进内皮细胞凋亡。内皮抑素可以促进内皮细胞凋亡。下调抑制凋亡相关基因Bcl-2，Bcl-XL表达，内皮抑素通过激活FAK(粘着斑激酶)使shb磷酸化的，从而Caspase引发细胞凋亡。内皮抑素与原肌球蛋白相互作用，破坏微丝整体性，阻止细胞运动，诱导细胞凋亡，阻止肿瘤的生长[2]。
2.2抑制内皮细胞生长和迁移。王亮[3]研究表明，内皮抑素可能增加p21表达，抑制cyclinD1/CDK4的表达，导致内皮细胞G1→S期进程受阻而抑制其增殖。内皮抑素通过与整合素α5β1结合，影响了内皮细胞同胞外基质的黏附，从而抑制内皮细胞生长和迁移。内皮抑素下调c-myc基因表达，抑制内皮细胞转移。内皮抑素具有阻止proMMP-2的激活以及抑制MMP-2活性作用。内皮抑素也可能上调干扰素α mRNA 基因的表达抑制新生血管的生成。
, 百拇医药
3血管内皮抑素抗肿瘤研究
Yoon等[4]将稳定转染内皮抑素基因的肿瘤细胞接种小鼠，与对照组相比，肿瘤体积缩小73 %～91 %，且有效地抑制了肿瘤的转移。Helena等[5]利用体内试验验证了人血管内皮抑素与放疗联合在肿瘤新生血管生成中的协同效果。
内皮抑素联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌显著提高化疗疗效及降低毒副反应发生率的作用趋势，提高患者的生存治疗。另一个内皮抑素联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌多中心临床研究结果表明，内皮抑素试验组中位生存期延长4.9个月，1年生存率提高31.29%，内皮抑素试验组肿瘤缓解率较NP对照组提高15.9%。临床观察内皮抑素与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的效果，发现内皮抑素与化疗物联合使用可以改善和稳定多种晚期恶性肿瘤患者的生活质量，与部分化疗药物具有协同作用，其毒性低，安全性好，值得临床上推广应用和进一步观察[6]。此外，化疗药物联合内皮抑素可以改善肿瘤患者症状，与化药具有协同作用，不增加化疗的毒副反应，安全性好。
, http://www.100md.com
恩度(Endostar)是全球同类产品中第一个成功上市药物，是我国自主研发的重组人血管内皮抑制素注射液，在2006年，被NCCNNSCLC临床实践指南推荐为一线治疗药物。
4内皮抑素的问题与展望
内皮抑素具有以下优势：对肿瘤血管内皮细胞具有强烈的抑制作用，其作用靶点是内皮细胞，不易产生耐药。但是内皮抑素也存在缺陷：理化性质不稳定，易失活，抑瘤效果难以重复，肿瘤治疗所需蛋白量大，费用昂贵，需长期使用，不方便，体内容易发生免疫反应。
目前我国拥有自主知识产权的内皮抑素-恩度是在内皮抑素母体上添加了9个氨基酸，稳定性，纯度远高于国外同类产品，不易诱导自身抗体产生。自2006年上市以来，临床应用越发广泛，但是经过多年的临床观察，并没有表现出人们期望的效果。
参考文献
, 百拇医药
[1]Hanai J，Gloy J，Karumanchi SA，et al.Endostatin is a potential inhibitar of Wnt signaling[J].J Cell Biol，2002，158(3)：529-539
[2]young-mi kim jin-Wook jang，et al.2000.Endostatin inhibits Endothethial and Tumor Cellar Invasion by Blocking the activation and catalylic of matrix metalloproteinase 2[J].cancer research，2000，60(10)：5410-5413
[3]王亮，金锡御，潘进洪等.2003.内皮抑制素抑制内皮细胞增殖的细胞周期调控机制[J].中华实验外科杂志，2003，20(9)：821-822
, 百拇医药
[4]Yoon SS，Eto H，Lin CM，et al.Mouse endostatin inhibits the formation of lung and liver metastases[J].Cancer Res，1999，59(24)：6251-6256
[5]Helena J，Mauceri，Nader N，et al.Combined effects of angiostatin and ionizing radiation in antitumour therapy[J].Nature，1998，394(16)：287-291
[6]刘秀峰，秦叔撸，王琳等.恩度与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2007，12(4)：241-246, http://www.100md.com(李郑武 李国军 王莹 姜媛媛 张道旭 袁淑杰)
关键词：内皮抑素血管生成研究进展
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.09.037【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1671-8801(2014)09-0028-01
1997年O Reilly等[1]首先从小鼠血管内皮细胞瘤中得到内皮抑素，内皮抑素为胶原XⅧ C末端的184个氨基酸残基片段，相对分子量为20KD。内皮抑素直接作用于血管内皮细胞，使其增殖受阻于G期，减少在S期的比率，引起细胞周期停滞。内皮抑素对非血管内皮细胞系细胞增殖无抑制作用。
1血管内皮抑素的结构特性
, 百拇医药
人内皮抑素结构有一个碱性区域由11 个精氨酸组成，是对肝素的高亲和力有关或者是抑制血管内皮细胞生长作用关键区域。人内皮抑素是一双分子结构，N端有一锌离子结合位点，由N 端1 、3 、11 位和76 位氨基酸组成。锌离子结合位点可能与内皮抑素生成有关，也可能锌离子结合位点使内皮抑素形成双体分子。内皮抑素有两个二硫键，分别由1，3 和2，4 位半胱氨酸形成，突变率低，人体中的内皮抑素和重组内皮抑素二硫键形式完全相同。
2血管内皮抑素的作用机制
2.1促进内皮细胞凋亡。内皮抑素可以促进内皮细胞凋亡。下调抑制凋亡相关基因Bcl-2，Bcl-XL表达，内皮抑素通过激活FAK(粘着斑激酶)使shb磷酸化的，从而Caspase引发细胞凋亡。内皮抑素与原肌球蛋白相互作用，破坏微丝整体性，阻止细胞运动，诱导细胞凋亡，阻止肿瘤的生长[2]。
2.2抑制内皮细胞生长和迁移。王亮[3]研究表明，内皮抑素可能增加p21表达，抑制cyclinD1/CDK4的表达，导致内皮细胞G1→S期进程受阻而抑制其增殖。内皮抑素通过与整合素α5β1结合，影响了内皮细胞同胞外基质的黏附，从而抑制内皮细胞生长和迁移。内皮抑素下调c-myc基因表达，抑制内皮细胞转移。内皮抑素具有阻止proMMP-2的激活以及抑制MMP-2活性作用。内皮抑素也可能上调干扰素α mRNA 基因的表达抑制新生血管的生成。
, 百拇医药
3血管内皮抑素抗肿瘤研究
Yoon等[4]将稳定转染内皮抑素基因的肿瘤细胞接种小鼠，与对照组相比，肿瘤体积缩小73 %～91 %，且有效地抑制了肿瘤的转移。Helena等[5]利用体内试验验证了人血管内皮抑素与放疗联合在肿瘤新生血管生成中的协同效果。
内皮抑素联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌显著提高化疗疗效及降低毒副反应发生率的作用趋势，提高患者的生存治疗。另一个内皮抑素联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌多中心临床研究结果表明，内皮抑素试验组中位生存期延长4.9个月，1年生存率提高31.29%，内皮抑素试验组肿瘤缓解率较NP对照组提高15.9%。临床观察内皮抑素与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的效果，发现内皮抑素与化疗物联合使用可以改善和稳定多种晚期恶性肿瘤患者的生活质量，与部分化疗药物具有协同作用，其毒性低，安全性好，值得临床上推广应用和进一步观察[6]。此外，化疗药物联合内皮抑素可以改善肿瘤患者症状，与化药具有协同作用，不增加化疗的毒副反应，安全性好。
, http://www.100md.com
恩度(Endostar)是全球同类产品中第一个成功上市药物，是我国自主研发的重组人血管内皮抑制素注射液，在2006年，被NCCNNSCLC临床实践指南推荐为一线治疗药物。
4内皮抑素的问题与展望
内皮抑素具有以下优势：对肿瘤血管内皮细胞具有强烈的抑制作用，其作用靶点是内皮细胞，不易产生耐药。但是内皮抑素也存在缺陷：理化性质不稳定，易失活，抑瘤效果难以重复，肿瘤治疗所需蛋白量大，费用昂贵，需长期使用，不方便，体内容易发生免疫反应。
目前我国拥有自主知识产权的内皮抑素-恩度是在内皮抑素母体上添加了9个氨基酸，稳定性，纯度远高于国外同类产品，不易诱导自身抗体产生。自2006年上市以来，临床应用越发广泛，但是经过多年的临床观察，并没有表现出人们期望的效果。
参考文献
, 百拇医药
[1]Hanai J，Gloy J，Karumanchi SA，et al.Endostatin is a potential inhibitar of Wnt signaling[J].J Cell Biol，2002，158(3)：529-539
[2]young-mi kim jin-Wook jang，et al.2000.Endostatin inhibits Endothethial and Tumor Cellar Invasion by Blocking the activation and catalylic of matrix metalloproteinase 2[J].cancer research，2000，60(10)：5410-5413
[3]王亮，金锡御，潘进洪等.2003.内皮抑制素抑制内皮细胞增殖的细胞周期调控机制[J].中华实验外科杂志，2003，20(9)：821-822
, 百拇医药
[4]Yoon SS，Eto H，Lin CM，et al.Mouse endostatin inhibits the formation of lung and liver metastases[J].Cancer Res，1999，59(24)：6251-6256
[5]Helena J，Mauceri，Nader N，et al.Combined effects of angiostatin and ionizing radiation in antitumour therapy[J].Nature，1998，394(16)：287-291
[6]刘秀峰，秦叔撸，王琳等.恩度与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2007，12(4)：241-246, http://www.100md.com(李郑武 李国军 王莹 姜媛媛 张道旭 袁淑杰)