郭小燕，张海楼，夏宝妹，陶伟伟，李文佳，徐联调，沈琴琴，邹之璐，陈刚

    (南京中医药大学转化系统生物学与神经科学研究中心，中医脑病研究重点实验室，江苏 南京 210023)

    阿尔茨海默病(AD)是一种以淀粉样蛋白沉积、神经元纤维缠结和认知功能损害为主要特征的神经退行性脑疾病[1]。其一线治疗药物主要是以多奈哌齐为代表的乙酰胆碱酯酶抑制剂及美金刚为代表的NMDA受体拮抗剂[2]。然而，由于这些药物靶点单一、疗效低且具有头晕、头痛、嗜睡、肝毒性、胃肠功能障碍等副作用，寻找更安全、快速、有效的药物成为AD治疗的迫切需求[3-4]。

    鉴于Aβ斑块在AD病理学中的重要作用，β-淀粉样蛋白(或Aβ级联)假说多年来一直主导AD研究领域[5]。然而，大量的Aβ靶向治疗在临床试验中失败，使AD研究转向了磷酸化TAU的清除和突触可塑性增强等新靶点[6]。此外，以多靶点为特征的中医药受到越来越多的关注[7]。中医药治疗痴呆具有悠久的历史，现代研究表明其对治疗老年痴呆症患者具有明显的疗效和安全性，是AD治疗的重大潜力[8-10]。

    从中医角度，AD为本虚标实的疾病，而多见肾虚髓亏为本、痰蒙脑窍为标。补肾益精填髓、豁痰开窍是中医治疗AD的重要治法。好忘方出自于唐代著名医家孙思邈《备急千金要方》，由续断、肉苁蓉、远志、茯苓、菖蒲组成，是益精填髓与豁痰开窍并用的治疗健忘的经典方剂，但其应用于AD的治疗研究还相对缺乏[11]。

    TAU蛋白病变和突触可塑性的异常是AD的重要特征，二者皆可导致认知损害[12-13]。有研究报道，补肾化痰方药可通过失活AD模型大鼠的GSK3β，从而降低磷酸化TAU的蛋白水平[14]。此外，一些独立研究发现过度磷酸化的TAU与突触可塑性损伤密切相关，其可能是AD和其他TAU蛋白病的突触损伤的实施者[15]。cAMP依赖性蛋白激酶PKA，对神经元分化、存活、活动、可塑性及学习和记忆具有重要作用[16]。PKA可激活GSK3β-Ser9，减少TAU的过度磷酸化，也可磷酸化CREB，提高脑源性神经营养因子BDNF及突触蛋白SYNAPSIN1、GLUR1、PSD95的蛋白水平[17-19]。BDNF在神经元神经递质释放、树突重塑和轴突生长过程中起着至关重要的作用，是促进突触可塑性的重要分子[20-21]。

    本研究探索了好忘方对AD小鼠模型：东莨菪碱模型和SAMP8模型的认知改善作用及其与PKA介导的磷酸化TAU的清除和突触可塑性的增强作用的联系。

    1 材料

    1.1 实验动物 ......