黄剑宇，王永明，王若宁，狄留庆

    (1.南京中医药大学药学院，江苏 南京 210023；2.江苏省中药高效给药系统工程技术研究中心，江苏 南京 210023)

    三氧化二砷(Arsenic trioxide，ATO)由中药砒石升华纯化而来，是传统中药矿物药砒霜的主要成分。《本草纲目》中即有记载用于“蚀痈疽败肉”[1]，20世纪70年代开始在治疗急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia，APL)方面取得了显著的疗效[2]。近年来有文献研究发现ATO在治疗肝癌、乳腺癌以及脑胶质瘤等实体瘤方面具有良好的活性[3-4]，可通过促进肿瘤细胞的凋亡等途径抑制实体瘤的生长[3,5]。在脑胶质瘤的治疗方面，研究发现ATO可阻断恶性胶质瘤细胞系中过度表达的Notch1受体，从而减少胶质母细胞瘤增殖和复发[6-7]；通过靶向结合髓母细胞瘤发生相关Hh/GLI通路上的GLI1蛋白，抑制其转录活性，从而阻断Hh/GLI途径[8-9]；通过上调线粒体细胞死亡蛋白BNIP3，诱导恶性胶质瘤细胞自噬性死亡等。此外还有对ATO进行临床研究的报道，如ATO应用于儿童浸润性星形细胞瘤的Ⅰ期临床以及与替莫唑胺(TMZ)联用治疗恶性脑胶质瘤的Ⅱ期临床研究[10-11]。然而ATO为水溶性无机盐，体内靶向性差，无特异性分布，因而毒性较大，不良反应明显[12-13]。

    脂质体具有双层磷脂的类细胞结构特性，生物相容性佳且载药能力好，是疏水性药物及亲水性药物的优良载体，并且能一定程度上改变药物在体内的分布，降低药物的毒性。脂质体磷脂双分子层的类细胞膜结构使其较其他纳米载体更易跨越血脑屏障(Blood brain barrier，BBB)。利用一些特定的配体(转铁蛋白[14]、乳铁蛋白[15]及肿瘤穿透肽[16]等)进行修饰后，脂质体可以更加高效地跨越BBB从而将药物递送至脑胶质瘤部位。然而，ATO在水溶液中的存在形式为亚砷酸根(HAsO32-)，离子强度较高，可自由穿透脂质体的磷脂双层，造成脂质体的不稳定，进而产生泄漏[17]。过渡金属Mn2+是一种T1造影剂[18]，可增强MRI信号，此外还能与HAsO32-络合反应生成MnHAsO3沉淀，而该沉淀具有在酸性条件下分解的特性[19-20]。基于此，本研究利用了ATO与Mn络合生成MnAs沉淀的特性，采用反相微乳法制备纳米粒径的MnAs共沉淀[21-23]，并对其进行疏水性修饰，进一步负载于脂质体中，从而实现稳定负载ATO的目的。其中，MnAs共沉淀对酸性pH敏感，可在弱酸条件下分解生成Mn2+及HAsO32- ......