李浩,吴勉华,马艳霞,李文婷,李沐涵

    (1.南京中医药大学第一临床医学院,江苏 南京 210023;2.江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心,江苏 南京 210023;3.南京中医药大学中医学院·中西医结合学院,江苏 南京 210023)

    肝纤维化是在肝脏长期损伤的过程中,多种致病因素导致的细胞因子分泌以及内环境紊乱,引起肝脏过度修复而出现纤维瘢痕的一种病理组织学变化。细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)是形成肝纤维化的物质基础,其主要来源于肝星状细胞(Hepatic stellate cells,HSCs)活化后的肌成纤维化细胞[1]。目前临床治疗肝纤维化尚停留在针对病因层面,仍缺乏有效的抗纤维化药物。因此,抑制HSCs的活化或诱导其死亡是阻止肝纤维化向肝硬化甚至肝癌转变的关键研究方向。

    铁死亡(Ferroptosis)是2018年正式定义的一种新型程序性细胞死亡方式,其特点是铁依赖性的氧化还原失衡,导致细胞膜磷脂过氧化损伤[2]。研究表明,肝纤维化过程中的HSCs活化、氧化应激、炎症反应等与铁死亡密切相关。铁死亡或成为抑制肝纤维化,治疗慢性肝病新的靶点[3]。中医学认为,肝纤维化属于“积聚”“胁痛”范畴,病机可归纳为“虚损生积”[4]。此外,亦有运用阴阳理论和“取象比类”法探究铁死亡与肝纤维化的报道[5-6]。大量研究证明,中药及其活性成分可以靶向肝纤维化过程中多种信号通路,是当前抗纤维化药物的重要来源。目前,运用中药调控铁死亡治疗疾病的研究大多集中在心脑血管疾病及肿瘤,对于干预铁死亡治疗肝纤维化的中药及其活性成分缺乏归纳总结。现就铁死亡途径调控肝纤维化的作用机制及中药干预的研究现状进行综述,为深入研究中药调控铁死亡发挥抗肝纤维化作用,以及为找到可靠的抗纤维化药物提供新的思路。

    1 铁死亡的发生机制

    铁死亡机制主要归纳为铁代谢、GSH/GPX4抗氧化体系、脂质过氧化。见图1。

    图1 铁死亡发生的主要机制Fig.1 The main mechanism of ferroptosis

    1.1 铁代谢

    生理状态下,Fe3+经由转铁蛋白/转铁蛋白受体1(Trf/TfR1)途径进入细胞内,并被前列腺上皮跨膜蛋白3(STEAP3)还原成Fe2+ ......