他汀类药物对心力衰竭影响的研究进展
中图分类号：R541.6 R256 2
文献标识码：A
文章编号：1672-1349(2007)05-0436-03
他汀类约物即还原酶抑制剂(3-hydroxy-3-methylglu-tarvl-coenzyme A,HMG COA)，长期以来都是以降脂药的作用来调节人体的血脂水平，即降低血清中低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和总胆固醇(TC)的水平。大量的临床试验已经证实，他汀类药在心血管病的一级和二级预防中安全有效，因此成为高脂血症病人中应用最广泛的药物。近年来大量的试验研究数据显示，他汀类药具有独立于降脂作用以外的多种作用，即多效性，其中包括对心力衰竭的治疗作用。这些作用在动物实验中已经得到初步证实，其机制主要是与改善心肌重构即抑制心肌肥厚和心肌间质纤维化、抗炎症和改善内皮功能有关，并且有临床观察显示，他汀类的药物能提高心力衰竭病人的长期生存率。现对他汀类药物在这方面的作用做一慨述。
, 百拇医药
1 改善内皮功能
血管内皮是调节血管舒缩的重要组织，通过感受血流压力变化，分泌调节血管张力的活性物质，如扩血管物质：一氧化氮(NO)和前列环素(PGI2)，缩血管物质：内皮素-1(ET-1)等。内皮功能失调会导敛这些物质分泌障碍，血管帐力失去平衡，外周阻力增高，使前负荷增高。
他汀类对内皮功能的改善主要表现在：①抗氧化作用，氧化作用是使内皮功能失凋的主要原因，氧化作用消耗一氧化氮(NO)生成过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite)，限制了NO的生物利用度，他汀类能通过抑制Rac和Rho等小GTP结合蛋白的异戊_二烯化以限制超氧化物的形成和增加NO类物质的表达，以促进系统性的抗氰化反心，提高NO的生物利用度。目前已有多宗实验证明他汀类能降低氧化活性水平。②提高内皮细胞NO合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的活性，以达到提高NO的生物利用度，eNOS催化L-精氨酸牛成L-胍氨酸，后者释放NO。他汀类能通过稳定内皮细胞eNOS的mRNA，阻断低氧介导的内皮细胞eNOS下调。另一种似没认为内皮细胞的小窝蛋白-1(caveolin-1)与eNOS结合使其失活导致NO合成的减少，而小窝蛋白 1的表达主要受内皮细胞胆固醇合成的调节，所以他汀类在降低胆固醇的同时起到了提高eNOS的活性的作用。③使KT-1合成减少，有实验证明阿托伐他汀和辛伐他汀能够通过抑制ET-1 mRNA转录的表达减少ET-1的分泌。④他汀类还能增加环氧化酶-2(COX-2)的表达和PGl2的生成。
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他汀类通过以上作用致血管内皮舒张，增加心肌局部供血，降低心脏泵血的前后负荷，改善心力衰竭。
2 抗炎症作用
实验证明各种原因导致的心力衰竭都会有炎性细胞因子分泌的增加，如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(FNF-α)，而这些物质又会导致心肌细胞凋亡坏死，且有实验证明以上细胞因子能可逆性的抑制离体大鼠心肌的收缩，使心力衰竭进一步加重。普伐他汀能有效的减低大鼠体内TNF-α，IL-1和血清C反应蛋白(CRP)水平。这种作用与他汀类抑制甲羟戊酸途径中非甾体类生物合成有关。
3 血管重建作用
心功能不全引起心肌代偿性的增生和肥厚，心肌细胞的生长速度大于毛细血管的速度导致局部心肌相对供血不足，出现缺血性心肌病。血管重建可改善这种相对供血不足，防止心肌坏死。有离体大鼠心脏毛细血管内皮细胞(cardiac microvascularendothelial cells，CMEC)实验发现，他汀类能刺激CMEC重建，但这种作用依赖于NO的合成。他汀类能抑制caveolin-1与eNOS之间的相互作用，使NO介导的血管重建激活。热休克蛋白90(heat shock protein 90，hsp 90)能增加丝氨酸/苏氨酸激酶介导的Serinell77 eNOS磷酸化，使NO生成增加。他汀类能使hsp90作用增效，激活NO介导的血管重建。但是他汀类的这种作用是双向性的，低浓度的他汀可以增加毛细血管生长，但是高浓度则会削弱其生长，作用机制尚有争论。且另有实验证明他汀类并没有通过血管重建这一作用来改善心功能，可能与所取的内皮细胞的类型不同有关。
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4 改善心室重构
心室重构是由于…系列复杂的分子如：AT-II，TNF-α，ET-1和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化，包括心肌细胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表达、心肌细胞间质纤维化等。阿托伐他汀能通过提高NO生物利用度以减少细胞外基质的生成。NO能通过cGMP依赖的I型蛋白激酶信号途径抑制心肌肥厚和活性T细胞灰质化因子信号途径，这可能是他汀类抑制心肌肥厚的机制之一。但是有实验证明其在eNOS缺损的模型中也有作用，其机制可能是抑制Racl以及并发的抗氧化作用引起的。有实验证明，西立伐他汀能降低I型胶原蛋白的表达，后者与心肌间质纤维化有密切联系。
5 改善心功能的临床与实验研究
目前对于他汀类改善心功能的实验主要从增加左室射血分数(LVEF)、降低左室舒张末直径(LVEDD)和左室收缩末直径(LVESD))等血流动力学指标对比，炎性因子、利尿钠肽和eNOS的治疗前后的变化。有学者将108例非缺血性心力衰竭的病人(LVEF≤35%)随机分为两组，一组予阿托伐他汀20mg/d，另一绀予安慰剂，按照随机双盲原则观察12个月。结果发现阿托伐他汀组的LVEF从0.33±0.05上升到0.37±0.04.LVEDD从(57.1±5.9)mm降低到(53.4±5.1)mm，且血中的红细胞超氧化物歧化酶的活性增加，CRP，IL-6和TNF-α均有明显降低。而且有多宗实验证明在缺血或非缺血性心力衰竭他汀类都能起效。
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6 对心力衰竭的不利因素
虽然目前已有大量实验证明，他汀类药物对心力衰竭有有利的一面，但也有实验证实心力衰竭病人的低胆固醇水平具有不良预后卫，低血清TC病人具有更恶劣的血流动力学参数、更低的LVEF、更高的NYHA心功能级别和B型利尿钠肽水平，低血清TC与一年病死率和紧急心脏移植(UT)危险的增加，这主要与胆固醇参与合成多种类固醇激素有关。所以目前对他汀类能否用于心力衰竭还有待进一步的实验证明。
7 总结与展望
进行性的心力衰竭是临床高发和高病死率的一种临床综合征，日前对其治疗和预防都有新的进展，特别是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物的使用，他汀类对心力衰竭的作用也愈受重视，但也有一定的不利影响：现在的研究对他汀类成为治疗心力衰竭的常规药物还没有足够的证据，需进一步大规模的临床实验证实。
作者简介：胡静，现工作于成都中医药大学附属医院(邮编：250014)；李永新、王卫星，工作于成都中医药大学附属医院。
(本文编辑 王雅洁), http://www.100md.com(胡 静 李永新)
文献标识码：A
文章编号：1672-1349(2007)05-0436-03
他汀类约物即还原酶抑制剂(3-hydroxy-3-methylglu-tarvl-coenzyme A,HMG COA)，长期以来都是以降脂药的作用来调节人体的血脂水平，即降低血清中低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和总胆固醇(TC)的水平。大量的临床试验已经证实，他汀类药在心血管病的一级和二级预防中安全有效，因此成为高脂血症病人中应用最广泛的药物。近年来大量的试验研究数据显示，他汀类药具有独立于降脂作用以外的多种作用，即多效性，其中包括对心力衰竭的治疗作用。这些作用在动物实验中已经得到初步证实，其机制主要是与改善心肌重构即抑制心肌肥厚和心肌间质纤维化、抗炎症和改善内皮功能有关，并且有临床观察显示，他汀类的药物能提高心力衰竭病人的长期生存率。现对他汀类药物在这方面的作用做一慨述。
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1 改善内皮功能
血管内皮是调节血管舒缩的重要组织，通过感受血流压力变化，分泌调节血管张力的活性物质，如扩血管物质：一氧化氮(NO)和前列环素(PGI2)，缩血管物质：内皮素-1(ET-1)等。内皮功能失调会导敛这些物质分泌障碍，血管帐力失去平衡，外周阻力增高，使前负荷增高。
他汀类对内皮功能的改善主要表现在：①抗氧化作用，氧化作用是使内皮功能失凋的主要原因，氧化作用消耗一氧化氮(NO)生成过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite)，限制了NO的生物利用度，他汀类能通过抑制Rac和Rho等小GTP结合蛋白的异戊_二烯化以限制超氧化物的形成和增加NO类物质的表达，以促进系统性的抗氰化反心，提高NO的生物利用度。目前已有多宗实验证明他汀类能降低氧化活性水平。②提高内皮细胞NO合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的活性，以达到提高NO的生物利用度，eNOS催化L-精氨酸牛成L-胍氨酸，后者释放NO。他汀类能通过稳定内皮细胞eNOS的mRNA，阻断低氧介导的内皮细胞eNOS下调。另一种似没认为内皮细胞的小窝蛋白-1(caveolin-1)与eNOS结合使其失活导致NO合成的减少，而小窝蛋白 1的表达主要受内皮细胞胆固醇合成的调节，所以他汀类在降低胆固醇的同时起到了提高eNOS的活性的作用。③使KT-1合成减少，有实验证明阿托伐他汀和辛伐他汀能够通过抑制ET-1 mRNA转录的表达减少ET-1的分泌。④他汀类还能增加环氧化酶-2(COX-2)的表达和PGl2的生成。
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他汀类通过以上作用致血管内皮舒张，增加心肌局部供血，降低心脏泵血的前后负荷，改善心力衰竭。
2 抗炎症作用
实验证明各种原因导致的心力衰竭都会有炎性细胞因子分泌的增加，如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(FNF-α)，而这些物质又会导致心肌细胞凋亡坏死，且有实验证明以上细胞因子能可逆性的抑制离体大鼠心肌的收缩，使心力衰竭进一步加重。普伐他汀能有效的减低大鼠体内TNF-α，IL-1和血清C反应蛋白(CRP)水平。这种作用与他汀类抑制甲羟戊酸途径中非甾体类生物合成有关。
3 血管重建作用
心功能不全引起心肌代偿性的增生和肥厚，心肌细胞的生长速度大于毛细血管的速度导致局部心肌相对供血不足，出现缺血性心肌病。血管重建可改善这种相对供血不足，防止心肌坏死。有离体大鼠心脏毛细血管内皮细胞(cardiac microvascularendothelial cells，CMEC)实验发现，他汀类能刺激CMEC重建，但这种作用依赖于NO的合成。他汀类能抑制caveolin-1与eNOS之间的相互作用，使NO介导的血管重建激活。热休克蛋白90(heat shock protein 90，hsp 90)能增加丝氨酸/苏氨酸激酶介导的Serinell77 eNOS磷酸化，使NO生成增加。他汀类能使hsp90作用增效，激活NO介导的血管重建。但是他汀类的这种作用是双向性的，低浓度的他汀可以增加毛细血管生长，但是高浓度则会削弱其生长，作用机制尚有争论。且另有实验证明他汀类并没有通过血管重建这一作用来改善心功能，可能与所取的内皮细胞的类型不同有关。
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4 改善心室重构
心室重构是由于…系列复杂的分子如：AT-II，TNF-α，ET-1和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化，包括心肌细胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表达、心肌细胞间质纤维化等。阿托伐他汀能通过提高NO生物利用度以减少细胞外基质的生成。NO能通过cGMP依赖的I型蛋白激酶信号途径抑制心肌肥厚和活性T细胞灰质化因子信号途径，这可能是他汀类抑制心肌肥厚的机制之一。但是有实验证明其在eNOS缺损的模型中也有作用，其机制可能是抑制Racl以及并发的抗氧化作用引起的。有实验证明，西立伐他汀能降低I型胶原蛋白的表达，后者与心肌间质纤维化有密切联系。
5 改善心功能的临床与实验研究
目前对于他汀类改善心功能的实验主要从增加左室射血分数(LVEF)、降低左室舒张末直径(LVEDD)和左室收缩末直径(LVESD))等血流动力学指标对比，炎性因子、利尿钠肽和eNOS的治疗前后的变化。有学者将108例非缺血性心力衰竭的病人(LVEF≤35%)随机分为两组，一组予阿托伐他汀20mg/d，另一绀予安慰剂，按照随机双盲原则观察12个月。结果发现阿托伐他汀组的LVEF从0.33±0.05上升到0.37±0.04.LVEDD从(57.1±5.9)mm降低到(53.4±5.1)mm，且血中的红细胞超氧化物歧化酶的活性增加，CRP，IL-6和TNF-α均有明显降低。而且有多宗实验证明在缺血或非缺血性心力衰竭他汀类都能起效。
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6 对心力衰竭的不利因素
虽然目前已有大量实验证明，他汀类药物对心力衰竭有有利的一面，但也有实验证实心力衰竭病人的低胆固醇水平具有不良预后卫，低血清TC病人具有更恶劣的血流动力学参数、更低的LVEF、更高的NYHA心功能级别和B型利尿钠肽水平，低血清TC与一年病死率和紧急心脏移植(UT)危险的增加，这主要与胆固醇参与合成多种类固醇激素有关。所以目前对他汀类能否用于心力衰竭还有待进一步的实验证明。
7 总结与展望
进行性的心力衰竭是临床高发和高病死率的一种临床综合征，日前对其治疗和预防都有新的进展，特别是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物的使用，他汀类对心力衰竭的作用也愈受重视，但也有一定的不利影响：现在的研究对他汀类成为治疗心力衰竭的常规药物还没有足够的证据，需进一步大规模的临床实验证实。
作者简介：胡静，现工作于成都中医药大学附属医院(邮编：250014)；李永新、王卫星，工作于成都中医药大学附属医院。
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