ephrinA3系统在海马EphA4(2)
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1) 为2010年教育部留学回国人员科研启动基金、教育部科学技术研究重点项目、山西省回国留学人员基金(No.200949)、山西医科大学细胞生理学省部共建教育部重点实验室主任基金资助项目(No.201004)其配体ephrin 的信号称为反向信号。它们参与正常组织中血管生成、组织边界形成、细胞迁移、轴突导向和塑型以及骨稳态调节等[5,6]。
ephrinA3 是成年海马区最为丰富的ephrin
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A配体。ephrinA3标记主要位于 GFAP阳性星形胶质细胞上。在脑中，星形胶质细胞ephrinA3与神经元EphA4之间的相互作用可调节突触后神经元形态[7,8]
, http://www.100md.com
本研究发现，在缺血/再灌注后，海马CA1区神经元发生迟发性死亡，TUNEL染色可见有大量凋亡神经元，而Caspase 3的活性在CA1也有显著增高。在CA1区锥体神经元，再灌注后caspase 3的过表达与锥体神经元DNA断裂及迟发性死亡是密切相关的。在单纯缺血/再灌注组caspase 3活性升高。同时在再灌注后6 h，海马CA1区ephrinA3即有显著升高，之后逐渐下降，这种缺血诱导的ephrinA3表达增高与Pulkkinen等在局灶性脑缺血中观察到的结果一致，即缺血可以诱导海马区ephrinA3的表达。对照侧海马 CA3区也有表达，但较缺血侧明显较低，且表达方式也不同[9] 。EphA4在反应性星形胶质细胞也有表达[10,11]。本研究观察到EphA4在缺血/再灌注后的海马CA1区也有升高，这表明ephrinA3/EphA4可能参与了缺血后的病理过程，推测与以下一些因素有关。首先，ephrinA3与EphA4的上调通过对突触间隙谷氨酸浓度调节，影响了缺血/再灌注后的兴奋毒效应。前脑缺血可引起大鼠或沙土鼠海马谷氨酸转运体(glutamate transporter 1， GLT
, 百拇医药
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1)表达减少，以及功能减弱，但不影响GLAST(glutamate
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aspartate transporters)的表达，这一现象先于神经元迟发性死亡发生。而GLT
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1主要由星形胶质细胞表达[12
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, 百拇医药
15]。有研究发现星形胶质细胞上过表达ephrinA3可降低胶质细胞上谷氨酸转运体数量，由此可调节突触谷氨酸浓度及突触后去极化，调节LTP[16]。EphA4与ephrinA3相互作用，可以下调谷氨酸转运体及减少谷氨酸摄取，ephrinA3的反向信号也可以抑制谷氨酸转运体。研究者以EphA2 Fc(只与ephrin
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A 结合。EphA4还可与ephrin
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B2结合)来结合ephrinA3，在野生型大鼠引起显著的谷氨酸摄取下降，同时引起GLT
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1 与 GLAST水平下降[17]。
在脑缺血/再灌注过程中，兴奋毒是神经元重要的损伤机制，EphA4与ephrinA3的表达上调，并且，有研究表明二者的结合可抑制谷氨酸摄取。星形胶质细胞是突触间隙谷氨酸浓度的重要调控者，缺血/再灌注中其ephrinA3表达的上调可造成谷氨酸转运体的数量及功能的下降，其对于兴奋毒的加剧可能起了推波助澜的作用。
本研究发现，短暂脑缺血/再灌注可诱导海马CA1区ephrinA3与EphA4的表达明显增高，其时间过程与Caspase增高的时间过程一致，这可能是CA1细胞对脑缺血易损的一个重要机制。
参考文献：
[1] Benveniste H,Drejer J,Schousboe A,et al.Elevation of the extracellular concentrations of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by intracerebral microdialysis [J].J Neurochem,1984,43(5):1369
, 百拇医药
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1374.
[2] Choi DW,Rothman SM.The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic
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ischemic neuronal death [J].Annu Rev Neurosci,1990,13:171
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182.
, 百拇医药
[3] Nikonenko I,Bancila M,Bloc A,et al.Inhibition of T
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type calcium channels protects neurons from delayed ischemia
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induced damage [J].Mol Pharmacol,2005,68(1):84
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89.
, http://www.100md.com
[4] Jourdain P,Nikonenko I,Alberi S,et al.Remodeling of hippocampal synaptic networks by a brief anoxia
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hypoglycemia[J].J Neurosci,2002,22(8):3108
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3116.
[5] Kullander K,Klein R.Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2002,3(7):475
________________________________________, 百拇医药(刘乃红 王锐 王晔 李建国 张策)
1) 为2010年教育部留学回国人员科研启动基金、教育部科学技术研究重点项目、山西省回国留学人员基金(No.200949)、山西医科大学细胞生理学省部共建教育部重点实验室主任基金资助项目(No.201004)其配体ephrin 的信号称为反向信号。它们参与正常组织中血管生成、组织边界形成、细胞迁移、轴突导向和塑型以及骨稳态调节等[5,6]。
ephrinA3 是成年海马区最为丰富的ephrin
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A配体。ephrinA3标记主要位于 GFAP阳性星形胶质细胞上。在脑中，星形胶质细胞ephrinA3与神经元EphA4之间的相互作用可调节突触后神经元形态[7,8]
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本研究发现，在缺血/再灌注后，海马CA1区神经元发生迟发性死亡，TUNEL染色可见有大量凋亡神经元，而Caspase 3的活性在CA1也有显著增高。在CA1区锥体神经元，再灌注后caspase 3的过表达与锥体神经元DNA断裂及迟发性死亡是密切相关的。在单纯缺血/再灌注组caspase 3活性升高。同时在再灌注后6 h，海马CA1区ephrinA3即有显著升高，之后逐渐下降，这种缺血诱导的ephrinA3表达增高与Pulkkinen等在局灶性脑缺血中观察到的结果一致，即缺血可以诱导海马区ephrinA3的表达。对照侧海马 CA3区也有表达，但较缺血侧明显较低，且表达方式也不同[9] 。EphA4在反应性星形胶质细胞也有表达[10,11]。本研究观察到EphA4在缺血/再灌注后的海马CA1区也有升高，这表明ephrinA3/EphA4可能参与了缺血后的病理过程，推测与以下一些因素有关。首先，ephrinA3与EphA4的上调通过对突触间隙谷氨酸浓度调节，影响了缺血/再灌注后的兴奋毒效应。前脑缺血可引起大鼠或沙土鼠海马谷氨酸转运体(glutamate transporter 1， GLT
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1)表达减少，以及功能减弱，但不影响GLAST(glutamate
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aspartate transporters)的表达，这一现象先于神经元迟发性死亡发生。而GLT
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1主要由星形胶质细胞表达[12
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15]。有研究发现星形胶质细胞上过表达ephrinA3可降低胶质细胞上谷氨酸转运体数量，由此可调节突触谷氨酸浓度及突触后去极化，调节LTP[16]。EphA4与ephrinA3相互作用，可以下调谷氨酸转运体及减少谷氨酸摄取，ephrinA3的反向信号也可以抑制谷氨酸转运体。研究者以EphA2 Fc(只与ephrin
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A 结合。EphA4还可与ephrin
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B2结合)来结合ephrinA3，在野生型大鼠引起显著的谷氨酸摄取下降，同时引起GLT
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1 与 GLAST水平下降[17]。
在脑缺血/再灌注过程中，兴奋毒是神经元重要的损伤机制，EphA4与ephrinA3的表达上调，并且，有研究表明二者的结合可抑制谷氨酸摄取。星形胶质细胞是突触间隙谷氨酸浓度的重要调控者，缺血/再灌注中其ephrinA3表达的上调可造成谷氨酸转运体的数量及功能的下降，其对于兴奋毒的加剧可能起了推波助澜的作用。
本研究发现，短暂脑缺血/再灌注可诱导海马CA1区ephrinA3与EphA4的表达明显增高，其时间过程与Caspase增高的时间过程一致，这可能是CA1细胞对脑缺血易损的一个重要机制。
参考文献：
[1] Benveniste H,Drejer J,Schousboe A,et al.Elevation of the extracellular concentrations of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by intracerebral microdialysis [J].J Neurochem,1984,43(5):1369
, 百拇医药
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1374.
[2] Choi DW,Rothman SM.The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic
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ischemic neuronal death [J].Annu Rev Neurosci,1990,13:171
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182.
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[3] Nikonenko I,Bancila M,Bloc A,et al.Inhibition of T
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type calcium channels protects neurons from delayed ischemia
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induced damage [J].Mol Pharmacol,2005,68(1):84
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89.
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[4] Jourdain P,Nikonenko I,Alberi S,et al.Remodeling of hippocampal synaptic networks by a brief anoxia
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hypoglycemia[J].J Neurosci,2002,22(8):3108
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3116.
[5] Kullander K,Klein R.Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2002,3(7):475
________________________________________, 百拇医药(刘乃红 王锐 王晔 李建国 张策)