脂联素对高糖环境下人心肌细胞凋亡及Bax、Bcl-2表达的影响(2)
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Bcl-2家族是与细胞凋亡紧密相关的基因家族，该家族的蛋白产物从功能上分为两类：一类具有抑制凋亡作用，如：Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1等；另一类则具有促进凋亡作用，如Bax、Bak、Bok等。生理情况下，抑制凋亡和促进凋亡的蛋白维持动态平衡，当机体或细胞受到有害刺激时，平衡被打破，出现细胞凋亡增加或发生肿瘤。Bcl-2家族成员之间虽然有功能上的重叠[6]，但是这些蛋白都是正常组织发育和维持自身稳态所必需的。Bcl-2和Bax是目前研究比较明确的一对拮抗基因。Bcl-2是从滤泡B细胞瘤中克隆出的第一个抑制凋亡的蛋白，主要位于线粒体膜、滑面内质网及核膜上，可抑制多种原因引起的细胞程序性死亡；Bax是Bcl-2家族中的促凋亡成员，是一个可溶性蛋白分子，主要位于细胞质中，当凋亡信号发生时，Bax从胞质中转移到线粒体，并与线粒体膜相结合，发挥促凋亡作用。Bcl-2在细胞中是以同源二聚体(Bax/Bax)或异源二聚体(Bax/Bcl-2)形式存在的，Bcl-2过渡表达与Bax构成异源二聚体而阻抑细胞凋亡，而当Bax过度表达时，形成Bax-Bax同源二聚体可促进细胞凋亡[7]。细胞受到凋亡刺激信号后，Bcl-2/ Bax表达产物的比值可能决定细胞是趋于存活还是死亡。当Bcl-2/ Bax>1时，对细胞凋亡起抑制作用，细胞趋向于存活；当Bcl-2/ Bax<1时，对细胞凋亡起促进作用，细胞趋向于死亡[7,8]。本实验研究结果显示，高糖环境下培养细胞，随着时间推移，Bax表达增加，Bcl-2的表达则减少，加入脂联素后，Bax表达下调，Bcl-2表达增加，抑制了细胞的凋亡。
脂联素是近年来发现的由脂肪组织分泌的一种内源性生物活性多肽，具有抗炎、抗动脉粥样硬化、提高胰岛素敏感性及调节能量代谢等作用。流行病学调查显示[9]，在肥胖、糖尿病和高血糖症患者体内，脂联素水平降低，并且导致心血管病风险增加。前期研究表明，T-钙粘蛋白在1型糖尿病大鼠的心肌细胞膜及核周都有表达，其表达量与血清脂联素水平成正相关，且随着病变的进展表达逐渐增加[10],而且脂联素可以时间依赖性的增加高糖环境下心肌细胞T-钙粘蛋白的表达，可能与氧化应激时T-钙粘蛋白上调性表达有关,通过与脂联素结合后激活磷脂酰肌醇-3-激酶信号途径从而对抗氧化应激导致的细胞凋亡,并且可以提高细胞在氧化应激状态下的生存能力[11]。本研究发现，脂联素可以通过影响凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax的表达，通过影响二者的比例来抑制人心肌细胞凋亡，并且这种作用呈时间依赖性关系。
心肌细胞无分裂或再生能力，细胞凋亡的多少在很大程度上决定了心功能的损害程度，因此通过各种途径减少心肌细胞凋亡是保护心肌的一个重要途径，脂联素这种抑制心肌细胞凋亡从而保护心血管的作用，为糖尿病心肌病的治疗提供了新的思路，也为脂联素应用于临床提供了新的依据。
参考文献：
[1] Herrero P,Peterson LR,McGill JB,et al.Increased myocardial fatty acid metabolism in patients with type 1 diabetes mellitus[J].Am Coll Cardiol,2006，47(3):598-596.
[2] van Herpen NA,Schrauwen-Hinderling VB.Lipid accumulation in non-adipose tissue and lipotoxicity[J].Physiol Behav，2008，94(2):231-241.
[3] Lebeche D,Davidoff AJ,Hajjar RJ.Interplay between impaired calcium regulation and insulin signaling abnormalities in diabetic cardiomyopathy[J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2008 ,5(11):715-724.
[4] Chen S,Evans T,Mukheriee K,et al.Diabetes-induced myocardial structural changes:Role of endothelin-1 and its receptors[J].Mol Cell Cardiol,2000,32(9):1621-1629.
[5] Zhou YT,Grayburn P,Karim A,et al.Lipotoxic heart disease in obese rats:Implicati on for human obesity[J].Proc Nati Acad Sci USA,2000,97(4):1784-1789.
[6] Rathmell JC,Lindsten T,Zong WX,et al.Deficiency in Bak and Bax perturbs thymic selection and lymphoid homeostasis[J] ......
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