氨氯地平对ox-LDL诱导人单核巨噬细胞MMP-9表达的影响(2)
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3 讨 论
心血管疾病病理基础是动脉粥样硬化，而血栓的形成与炎症反应在动脉粥样硬化的形成和发展过程中的作用非常重要。冠状动脉粥样硬化斑块由稳定转为不稳定，继而破裂导致血栓形成，是急性冠脉综合征最主要的发病机制[1]。粥样硬化斑块破裂以及血栓介导的急性心肌梗死最重要的决定因素是斑块的组成成分,单核巨噬细胞的聚集，以及合成MMPs的增多和/或内源性基质金属蛋白酶抑制物减少，是造成粥样斑块纤维帽厚度和抗损伤强度降低，斑块稳定性下降的重要因素[3]。
基质金属蛋白酶降解细胞外基质致纤维帽变薄破裂，是急性冠脉综合征临床事件发生的重要原因,MMP-9是其中重要一员[4]。MMP-9由活化的巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等以蛋白酶原前体的形式从细胞内分泌到细胞外，MMP-9的作用底物有明胶、Ⅳ型和Ⅴ型胶原、蛋白聚糖、弹性蛋白。MMP-9活性增强可导致胶原裂解增加[5]。在动脉粥样硬化斑块局部,MMPs主要来源于激活的巨噬细胞和泡沫细胞。近年来有研究发现,在人动脉粥样硬化斑块容易发生破裂的部位(尤其是斑块肩部和脂质核处) ,MMP-1、MMP-2、MMP-9 和MMP-3 活性均有增高[6]。
氧化低密度脂蛋白作为独立的危险因素在动脉粥样硬化的发生发展及急性冠脉综合征形成中占有重要的地位，在动脉粥样硬化中ox-LDL除了直接导致内皮损伤外，还可以引起单核细胞趋化、巨噬细胞源泡沫细胞形成和细胞毒性产生 ,并且可以调节粥样斑块内血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞等多种细胞和生长因子的合成[7]。ox-LDL 可增加单核细胞源巨噬细胞MMP-9 的蛋白表达并增强其活性，是细胞功能和基因表达的主要调节因子[8]。
氨氯地平可能机制有抗氧化、抗炎、改善内皮功能、抑制血管平滑肌增殖与迁移、保持斑块稳定性等[9]。
本研究用ox-LDL诱导人单核巨噬细胞24 h后，与单核巨噬细胞组相比，MMP-9mRNA及其蛋白表达增加，与文献报道一致；ox-LDL诱导人单核巨噬细胞2 h后，加入不同剂量的氨氯地平，与ox-LDL空白对照组相比，MMP-9的表达减少且与氨氯地平的剂量有浓度剂量依赖关系。氨氯地平可通过抑制ox-LDL诱导的人单核巨噬细胞MMP-9的表达，发挥稳定粥样斑块和抗炎的作用，减少急性冠脉事件的发生，但其通过何种途径减少MMP-9的表达，还有待进一步研究。
参考文献：
[1] Libby P，Theroux P.Pathophysiology of coronary artery disease[J].Circulation,2005,111:3487-3488.
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[3] Newby AC.Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture[J].Physiol Rev,2005,85(1):1-31.
[4] Shah PK,Falk E,Badimon JJ,et al.Human monocyte derived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosclerotic plaques.Potential role of matrix-degrading metalloproteinases and implications for plaque rupture[J].Circulation,1995,92(6):1565-1569.
[5] Nonoto K,Oguchis W,Alanabn,et al.Involvement of inflamrnation in acute coronary syndormes assessed by levels of high-sensitive C-reactive protein,matrix metalloproteinase-9 and soluble vascular-cell adhesion molecule-1 [J] ......
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