Exendin4干预对糖尿病肾病大鼠肾脏TGFβ-1mRNA和蛋白表达的影响(2)
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2.2 各组大鼠生化指标的比较 大鼠糖尿病肾病模型组注射STZ 7 d后血糖显著增高。经Exendin4治疗6周后，与DN组相比，EL组、EH组血糖、24 h尿蛋白、TG下降(P<0.05)。与EL组相比，EH组下降更为明显 (P<0.05)。详见表1。
2.3 肾组织的HE染色光镜下病理形态改变 模型组肾小球的基质增多，毛细血管袢受压，肾小管管腔变窄，管壁增厚。Exendin4治疗组上述改变较DN组减轻，以高剂量治疗组明显。
2.4 肾组织的免疫组化结果 TGFβ-1在模型组大鼠肾小球肾小管着色明显增多呈棕黄色，以肾小管表达为著，低剂量组上述表达减弱，高剂量组上述表达明显减弱。
应用B22000医学图像分析系统分析每个视野的阳性表达的光密度值后进行统计学分析，结果治疗组与模型组相比，TGFβ-1的光密度值减低，以高剂量组明显。详见表2。
2.5 RTPCR结果 TGFβ-1mRNA在模型组表达活跃,在治疗组表达与模型组比较减少,以高剂量组明显。详见表2。
3 讨 论
糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一,对人类和社会的危害日益明显，大约10%的患者因肾衰竭死亡[2]。它的主要特点是肾小球基底膜增生导致细胞外基质的堆积，进而导致肾小球硬化，肾小管间质纤维化，肾功能丧失。正常情况下,细胞外基质的合成和降解处于动态平衡中,糖尿病状态下,这种平衡被打破,造成基质合成增多和(或)降解减少。张莉等[3]发现在早期(4周) 糖尿病模型中肾组织TGF β-1既有显著增高。这证明TGFβ-1参与了糖尿病肾病肾脏肥大和硬化的发生、发展。TGF β-1可通过多种途径引起细胞外基质的重构:①可通过促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路传递细胞信号,促进细胞外基质合成[4]。②抑制纤溶酶原激活剂活性,使纤溶酶原激活物抑制剂产生增多,抑制金属蛋白酶的生成,增加组织金属蛋白酶(TIMP) 抑制物的产生,减少Ⅳ型胶原降解,导致细胞外基质堆积[57]。因此，通过干预糖尿病肾病状态下TGFβ-1的升高,阻断其信号转导过程,以阻止肾脏疾病的进展将有重要意义[8]。
Exendin 4 是一种GLP1的激动剂，产生于蜥蜴唾液腺中，其生物学功能与人体的GLP1作用相似，可以改善胰岛细胞的功能，呈血糖依赖的胰岛素分泌，对2型糖尿病患者可恢复第一时相胰岛素的分泌,抑制胰高血糖素的分泌，延缓胃排空和食物的摄取从而减轻体重[9]。Park等[10]研究Exendin4可使db/db鼠肾脏TGFβ-1的表达减少，Ⅳ型胶原合成减少；通过增强PPARα的表达改善脂代谢紊乱对糖尿病肾病有潜在的保护作用。
本研究结果显示，糖尿病肾病模型组中24 h的尿蛋白排泄率增多，血脂血糖增高，TGFβ-1mRNA的表达增多，Exendin4对糖尿病肾病模型大鼠干预治疗6周后上述指标有相应的改善，TGFβ-1mRNA的表达下降，且呈剂量依赖的趋势。但对于TC、HDL治疗组与模型组比较差异却无统计学意义，考虑与标本过少有关。此研究提示Exendin4对糖尿病的肾脏损害有潜在的保护作用。其机制可能包括：可平稳降低血糖，减轻体重，改善胰岛素抵抗，消除了糖毒性所带来的肾脏损害；改善了脂代谢紊乱，减轻了脂毒性引起的肾脏损害；使TGFβ-1mRNA和蛋白的表达下降，细胞外基质的合成减少， 延缓了肾小球硬化，肾小管间质纤维化的进程。近年有研究报道在中等肾功能损害中应用Exendin4可加重肾脏的损害[11]，故在糖尿病肾病的不同阶段应用Exendin4是否均有保护作用还有待进一步研究[12]。
参考文献:
[1] 常沁涛，方敬爱.百令胶囊对糖尿病肾病大鼠肾组织足细胞Nephrin表达的研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2010，11(1)：1013.
[2] Dieren S，Beulens JW，van der Schouw YT，et al.The global burden of diabetes and its complications:An emerging pandemic[J].Eur J Cardiovasc Prev Rehabil，2010，17(Suppl 1):S3S8.
[3] 张莉,马骥.伊贝沙坦对糖尿病大鼠肾脏TGFβ-1表达的影响[J].上海医学,2002,25 (1):3942.
[4] Cavaletti G,Miloso M,Nicolini G,et al.Emerging role of mitogen activated protein kinase in peripheral neuropathies[J].J Peripher Nerv Syst,2007,12(3):175194.
[5] Forbes JM,Fukami K,Cooper ME.Diabetic nephropathy:Where hemodynamics meets metabolism[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2007,115(2):6984.
[6] Tahara A,Tsukada J,Tomura Y,et al.Vasopressin increases type Ⅳcollagen production through the induction of transforming growth factor beta secretion in rat mesangial cells[J].Pharmacol Res,2008,57(2):142150 ......
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