耐克罗米芬的多囊卵巢综合征治疗研究进展(1)
克罗米芬(CC)已成为广泛应用于治疗不孕症的首选促排卵药。约7%～8%的不排卵或稀发排卵归因于多囊卵综合征(PCOS)，使用CC促排卵后其排卵率可达70%以上，但妊娠率只有35%左右，而且约近30%的患者对CC促排卵发生抵抗，不能诱发排卵，故须寻找替代CC新的促排卵方法。现就近年来代替CC或与CC联合促排卵应用于临床的中西药物和方法综述如下，供同道参考研究、选择应用和发展。
1延长CC使用时间[1]
CC与雌激素结构相似，且有弱的雌激素样作用。CC与雌激素受体结合占据雌激素受体时间比雌激素更长，因而减少了可发挥作用的受体数量。CC抑制雌激素受体的再生，使下丘脑增加促性腺激素释放激素GnRH的分泌，从而促进垂体分泌促性腺激素诱发排卵。
Fluker和Wang对每日服CC 150mg或200mg，从月经周期第5日始连服5天的常规法促排卵无效的30例不孕患者改用每日服100mg，于月经周期第3～12天连服10天，结果排卵率达47%(14/30例)，周期排卵率65%(31/48周期)，妊娠率17%[1]。由此可见，本研究于5天内给予CC 1000mg促排卵不敏感者，改为10天之内给予1000mg反而有效，说明在总剂量不变情况下减少日剂量，延长给药天数，可以克服对CC产生抵抗者而起到促排卵作用，但从结果来看其有效性是有限的。
, http://www.100md.com
2芳香化酶抑制剂——来曲唑[2-5]
来曲唑为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，不占据激素受体，可阻断雄激素向雌激素转换，如雄烯二酮(A)和睾酮(T)向雌酮(E1)和雌二醇(E2)转换，使体内雌激素水平降低，阻断其对下丘脑和垂体的负反馈作用，使垂体促性腺激素分泌增加从而刺激排卵。由于其半衰期较短(45h)，作用持续时间短，不会使FSH持续升高而导致多个优势卵泡发育，对子宫内膜的影响也小。
另一方面来曲唑刺激卵泡的胰岛素生长因子-1(IGF-1)及其它内分泌、旁分泌因子，通过IGF-1系统在外周起作用，与生长因子(GF)可以提高卵巢对FSH的反应相类似。
Mitwally和Cosper[2]对12例以CC诱发排卵失败和/或子宫内膜厚度≤0.5cm的PCOS不排卵患者和10例排卵而不孕的患者，于月经周期第3～7天，每日服来曲唑2.5mg，结果排卵率达75%，3周期怀孕率为25%。
, 百拇医药
于月经周期3～7天，每日服来曲唑2.5mg后排卵数增加，排卵前卵泡直径增大，月经第7日A和T显著上升，E2明显下降,但排卵前和分泌期E2水平与自然周期相当，黄体期孕激素水平显著上升。来曲唑没有外周雌激素作用，不抑制子宫内膜发育，子宫内膜厚度与自然周期相比没有差异。
由于来曲唑多诱导单个优势卵泡的发育，可以防止多胎妊娠的发生，但其妊娠率并没有优于传统使用的CC。常见不良反应是潮热(轻～中度)、恶心、呕吐、头痛、乏力。芳香化酶抑制剂阻止雄激素转化为雌激素，导致卵巢内雄激素积聚，据此有学者用来曲唑在小鼠上诱导出PCOS模型，故高泌乳素血症及高睾酮血症患者不宜应用。
3胰岛素增敏剂——二甲双胍、罗格列酮
PCOS患者特别是形体肥胖者，常存在胰岛素抵抗(IR)及代偿性高胰岛素血症(HI)，并常伴有高雄激素血症(HA)。
, 百拇医药 3.1二甲双胍[6-10]
二甲双胍为胰岛素增敏剂，可降低PCOS患者胰岛素、LH、激离睾酮、LH/FSH比值，且升高性激素结合球蛋白(SHBG)的水平。二甲双胍用以治疗PCOS已受到广泛关注，当其与CC合用治疗耐CC的PCOS患者，排卵率及妊娠率均得到明显提高。例如，Vandermolen等[8]对耐CC不排卵的PCOS患者进行了随机双盲对照的多中心临床研究，令患者每次服二甲双胍500mg，每日3次，共7周，同时常规法服用CC促排卵。结果表明，二甲双胍治疗组排卵率为75%(9/12例)，妊娠率为55%(6/11例)，明显高于安慰剂对照组的排卵率27%(4/15例)和妊娠率7%(1/14例)。
自月经第一日起服二甲双胍(餐中或餐后服)，每日1500mg，连服12周，服药期间妊娠立即停药。如12周未孕则从月经周期或撤药出血第3～5日加用尿促性腺激素(HMG)，每日75～150IU，根据卵泡发育调整用药至少有1个卵泡直径达1.8×1.8cm时停用HMG，肌注HCG 5000～10000IU诱发排卵，嘱患者36小时内性生活。结果服二甲双胍后LH和空腹胰岛素(FINS)水平均明显下降，P, 百拇医药(任长安)
1延长CC使用时间[1]
CC与雌激素结构相似，且有弱的雌激素样作用。CC与雌激素受体结合占据雌激素受体时间比雌激素更长，因而减少了可发挥作用的受体数量。CC抑制雌激素受体的再生，使下丘脑增加促性腺激素释放激素GnRH的分泌，从而促进垂体分泌促性腺激素诱发排卵。
Fluker和Wang对每日服CC 150mg或200mg，从月经周期第5日始连服5天的常规法促排卵无效的30例不孕患者改用每日服100mg，于月经周期第3～12天连服10天，结果排卵率达47%(14/30例)，周期排卵率65%(31/48周期)，妊娠率17%[1]。由此可见，本研究于5天内给予CC 1000mg促排卵不敏感者，改为10天之内给予1000mg反而有效，说明在总剂量不变情况下减少日剂量，延长给药天数，可以克服对CC产生抵抗者而起到促排卵作用，但从结果来看其有效性是有限的。
, http://www.100md.com
2芳香化酶抑制剂——来曲唑[2-5]
来曲唑为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，不占据激素受体，可阻断雄激素向雌激素转换，如雄烯二酮(A)和睾酮(T)向雌酮(E1)和雌二醇(E2)转换，使体内雌激素水平降低，阻断其对下丘脑和垂体的负反馈作用，使垂体促性腺激素分泌增加从而刺激排卵。由于其半衰期较短(45h)，作用持续时间短，不会使FSH持续升高而导致多个优势卵泡发育，对子宫内膜的影响也小。
另一方面来曲唑刺激卵泡的胰岛素生长因子-1(IGF-1)及其它内分泌、旁分泌因子，通过IGF-1系统在外周起作用，与生长因子(GF)可以提高卵巢对FSH的反应相类似。
Mitwally和Cosper[2]对12例以CC诱发排卵失败和/或子宫内膜厚度≤0.5cm的PCOS不排卵患者和10例排卵而不孕的患者，于月经周期第3～7天，每日服来曲唑2.5mg，结果排卵率达75%，3周期怀孕率为25%。
, 百拇医药
于月经周期3～7天，每日服来曲唑2.5mg后排卵数增加，排卵前卵泡直径增大，月经第7日A和T显著上升，E2明显下降,但排卵前和分泌期E2水平与自然周期相当，黄体期孕激素水平显著上升。来曲唑没有外周雌激素作用，不抑制子宫内膜发育，子宫内膜厚度与自然周期相比没有差异。
由于来曲唑多诱导单个优势卵泡的发育，可以防止多胎妊娠的发生，但其妊娠率并没有优于传统使用的CC。常见不良反应是潮热(轻～中度)、恶心、呕吐、头痛、乏力。芳香化酶抑制剂阻止雄激素转化为雌激素，导致卵巢内雄激素积聚，据此有学者用来曲唑在小鼠上诱导出PCOS模型，故高泌乳素血症及高睾酮血症患者不宜应用。
3胰岛素增敏剂——二甲双胍、罗格列酮
PCOS患者特别是形体肥胖者，常存在胰岛素抵抗(IR)及代偿性高胰岛素血症(HI)，并常伴有高雄激素血症(HA)。
, 百拇医药 3.1二甲双胍[6-10]
二甲双胍为胰岛素增敏剂，可降低PCOS患者胰岛素、LH、激离睾酮、LH/FSH比值，且升高性激素结合球蛋白(SHBG)的水平。二甲双胍用以治疗PCOS已受到广泛关注，当其与CC合用治疗耐CC的PCOS患者，排卵率及妊娠率均得到明显提高。例如，Vandermolen等[8]对耐CC不排卵的PCOS患者进行了随机双盲对照的多中心临床研究，令患者每次服二甲双胍500mg，每日3次，共7周，同时常规法服用CC促排卵。结果表明，二甲双胍治疗组排卵率为75%(9/12例)，妊娠率为55%(6/11例)，明显高于安慰剂对照组的排卵率27%(4/15例)和妊娠率7%(1/14例)。
自月经第一日起服二甲双胍(餐中或餐后服)，每日1500mg，连服12周，服药期间妊娠立即停药。如12周未孕则从月经周期或撤药出血第3～5日加用尿促性腺激素(HMG)，每日75～150IU，根据卵泡发育调整用药至少有1个卵泡直径达1.8×1.8cm时停用HMG，肌注HCG 5000～10000IU诱发排卵，嘱患者36小时内性生活。结果服二甲双胍后LH和空腹胰岛素(FINS)水平均明显下降，P, 百拇医药(任长安)