淋巴细胞注射治疗原因不明复发性自然流产60例疗效观察
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【摘要】 目的：探讨淋巴细胞免疫治疗原因不明性复发性早期自然流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)的疗效。方法：对60例封闭抗体阴性的RSA患者进行淋巴细胞免疫治疗。结果：接受治疗的60例患者中再次妊娠30例，已分娩正常婴儿15例，28～36周妊娠9例(失访1例)，16～27周妊娠3例(失访1例)，失败3例，治疗成功率为89.28%(25/28)。结论：淋巴细胞免疫治疗RSA安全、有效，值得推广。
【关键词】 流产，自然，复发性；淋巴细胞；免疫疗法，主动
复发性自然流产是指连续2次以上(包括2次)怀孕(同一性伴侣)在同一妊娠周发生自然流产的现象。当一对夫妇患有复发性早期自然流产，且排除解剖学、遗传学、内分泌和感染等诸多因素时，常称其为原因不明性复发性流产，其中大约有40%～70%是由于免疫学因素造成[1]。我院采用淋巴细胞免疫治疗原因不明复发性流产患者60例，效果较满意。现报告如下。
1资料与方法
1.1临床资料
2010年7月～2012年4月我院收治复发性自然流产患者60例，均为早期(<12周)流产或B型超声只见空孕囊，无死胎、死产史。妇科检查、盆腔B型超声、子宫输卵管造影或宫腔镜、妇科内分泌激素；排除弓形虫、风疹病毒、衣原体、支原体等感染；凝血功能正常；甲状腺功能等正常。男方精液常规检查正常；夫妇外周血染色体、抗心磷脂抗体(ACA)、血抗精子抗体(ASA)、HLA-DR抗体(封闭抗体)、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体、抗人绒毛膜促性腺激素(HCG)抗体等自身免疫抗体阴性；男方进行梅毒及艾滋病、肝炎系列等检查，不正常者选取无感染性疾病的无关第三方作为供血者[2]。患者年龄20～44岁，中位数28.2岁。流产2～6次，流产时孕周5～11周，中位数8周。
1.2治疗方法
专人对夫妻双方进行免疫治疗知识宣教后，签订知情同意书。方法为采用丈夫(或无关第三个体)的淋巴细胞，早空腹时抽取丈夫(或无关第三个体)前臂肘静脉抗凝外周血12ml，用淋巴细胞分离液(天津，中国医学科学院血液学研究所提供)提取淋巴细胞，生理盐水洗涤3～4次，用1ml生理盐水稀释到活淋巴细胞数为(2.0～4.0)×107个，于妻子前臂内侧分6点作皮内注射[3]。孕前注射4次，每次间隔2～3周。孕前治疗2次后，指导性生活，争取3～4个月内受孕。如治疗后3个月未孕，加强1次；孕后再增强治疗1～2次或2次以上，治疗的开始时间是，只要妊娠试验阳性即开始，争取在孕60d内完成；同时进行黄体支持保胎治疗。
1.3观察内容
1.3.1妊娠成功指标妊娠>28周、B型超声未见异常或分娩活婴视为妊娠成功。
1.3.2细胞因子变化采用酶联免疫吸附法检查血清白细胞介素(IL)-10、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、白血病抑制因子(LIF)的水平。测定过程严格按试剂盒(Endogen，美国)说明书操作。
1.4统计学方法
采用SPSS10.0软件进行统计分析。治疗前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1妊娠分娩情况
淋巴细胞主动免疫治疗60例，其中再次妊娠30例(将妊娠超过3个月、B型超声未见异常或分娩活婴视为妊娠成功)，分娩正常婴儿15例(其中足月分娩12例)，早产3例，28～36周妊娠9例(失访1例)，16～27周妊娠3例(失访1例)，失败3例。治疗成功率为89.28%(25/28)。
接受免疫疗法患者分娩的15例婴幼儿随访(15个月)结果：3例早产儿体质量1.96～2.20kg，出生后转儿科，0.5～1个月健康出院；其余12例体质量均在2.55～3.5kg，出生时表型正常，随诊生长发育及智力均正常。
2.2细胞因子变化
60例患者治疗后IL-10、M-CSF水平较治疗前明显升高(P<0.01)，LIF水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
3讨论
不明原因复发性流产占已婚育龄妇女的10%，病因复杂，多数与免疫因素有关，并且涉及医学的多个学科，给患者造成巨大的身心痛苦和经济负担。探讨其临床机制及治疗方法，提高妊娠成功率和婴儿活产率，对提高人口素质、促进家庭、社会和谐具有重要的现实意义。
免疫因素造成自然流产的原因是：胎儿是一个既带有母系遗传基因同时带有父系遗传基因的新个体，在母体子宫内生长发育直至分娩，胎儿与母体之间存在着免疫对抗和平衡。一旦母、胎双方发生免疫不协调，即可引起母体对胎儿的排斥而导致流产。
目前，随着生殖免疫学研究的发展，对不明原因复发性自然流产，多家医院临床采用主动免疫治疗，但治疗对象、治疗方案等仍不统一。为解决患者身心痛苦，我们将连续2次自然流产者也列入了治疗对象。近年的研究证实，导致复发性自然流产的原因主要是患者对胚胎、半同种抗原反应低下，免疫紊乱与失衡，不能产生足够数量的封闭抗体，导致母体对胚胎保护作用低于对胚胎的免疫损伤作用，而使胚胎遭受免疫攻击，早期即被母体免疫排斥，胚胎着床及其后短时间内停止发育。封闭抗体是针对胚胎人类白细胞Ⅱ类抗原和滋养细胞交叉抗原而产生的，可防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，从而帮助维持正常妊娠。封闭抗体在妊娠早期即可检出，高峰出现在妊娠中期。应用淋巴细胞主动免疫治疗(LIT)封闭抗体缺乏的复发性自然流产患者，目的是淋巴细胞能够免疫诱导、刺激母体产生同种免疫反应，产生的封闭抗体，对胚胎产生良好的保护作用，母体对胚胎不再排斥，从而保证了再次妊娠得以成功[4]。LIT不仅增加患者体内封闭抗体的浓度，改善患者免疫状态，产生封闭作用 ......
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