赵婧雯，欧阳艺兰，钱玉兰，刘志，易琳*，张真庆*(.苏州大学药学院，江苏 苏州 5006；.苏州大学附属第一医院，江苏 苏州 59；.苏州二叶制药有限公司，江苏 苏州 500)

    肝素治疗中常伴有血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia，HIT)，HIT分为两种：一种是无免疫机制参与的HIT-Ⅰ型，症状轻微，病程呈自限性[1]；另一种是HIT-Ⅱ型，是一种免疫反应，常伴有血栓发生[2]。临床上，HIT通常是指HIT-Ⅱ型。HIT是肝素治疗过程中的严重并发症，据临床统计，肝素引发HIT的发生率约为3%[3-5]，低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWHs)引发HIT的发生率约为0.2%。虽然肝素类药物引起的HIT发生率并不高，但由HIT引发的血栓概率却达30%～70%，HIT导致的截肢和死亡概率更是分别达10%和20%～30%[6-8]，这些严重威胁患者的健康与生存。

    大量研究表明由肝素(heparin，Hp)、血小板因子4(PF4)、它们的复合物(PF4/Hp)以及复合物的反应性抗体组成的超大复合物(ultra large complex，ULC)是诱发HIT的关键[9-12]。血小板α颗粒释放的PF4与Hp有较强的结合能力，它们的复合物能够刺激免疫细胞释放IgG抗体，IgG通过Fab片段与PF4/Hp复合物特异性结合，形成PF4/Hp/IgG三元复合物，即HIT抗体。HIT抗体通过IgG上的Fc片段，与血小板上的FcγRIIa受体结合，进一步激发机体的免疫反应：一方面，激活的Fc片段介导巨噬细胞的吞噬作用，使HIT抗体连同血小板被巨噬细胞清除，引起血液中血小板减少；另一方面，激活血小板，使活化的血小板释放更多的凝血因子，并促使血小板聚集而形成动静脉血栓，这种伴有凝血级联反应的免疫原性反应，称为肝素引起的血小板因子减少综合征，即HIT综合征[13-18]。

    LMWHs是由未分级肝素经酶解、化学降解等方式制备的产品，不同的生产工艺产生不同种类的LMWHs，如目前临床应用最广泛的依诺肝素钠(enoxaparin sodium，Eno)是肝素苄酯化后再碱解制备而来[19]。与Hp相比，LMWHs具有出血不良反应小、生物利用度高、半衰期长、患者依从性好等优点[8，20-21]，在临床上LMWHs正在逐渐替代Hp，成为治疗深度血栓等疾病的主要产品。LMWHs具有更低的分子量，其引起的HIT综合征发生率明显低于肝素，但鉴于HIT引发血栓、坏死等严重不良反应的风险 ......