王欣如，郝炳荣，孙丽新，李欣(中国药科大学江苏省药效研究与评价服务中心，南京 210009)

    恶性肿瘤已成为全球主要的致死性疾病之一，对人类的生命健康构成了严重的威胁，为全球经济带来了沉重的负担[1-2]。目前，恶性肿瘤的治疗手段以手术切除、化学疗法、放射疗法等常规方法为主，而这些方法具有副作用大、疗效差、易转移和复发率高等缺点，容易导致患者预后不良甚至死亡[3]。免疫疗法是一种新兴的治疗手段，弥补了传统治疗方法的不足[4]。其中，诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death，ICD)是免疫疗法的一种类型。该疗法表现为化疗在非特异性杀伤肿瘤细胞时可以通过多种机制增强肿瘤细胞的免疫原性，肿瘤细胞在发生死亡的同时，由非免疫原性转化为免疫原性而介导抗肿瘤免疫应答，激活免疫系统攻击肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长甚至根除肿瘤。

    以往的观点认为金属药物主要通过非特异性细胞毒性作用杀死肿瘤细胞。然而，越来越多的证据表明，顺铂、奥沙利铂、三氧化二砷等经典金属化疗药物和新型金属配合物在发挥细胞毒性的同时，还可以诱导机体产生抗肿瘤免疫反应[5-6]。金属药物诱导抗肿瘤免疫反应的作用涉及免疫效应器的直接激活或失活、肿瘤细胞的免疫识别以及诱导ICD等多个方面[7]。

    本文就ICD的作用机制、分子标记及ICD诱导剂的研究现状进行综述，并在此基础上总结可诱导ICD的金属药物的研究进展，以期为开发诱导ICD的金属药物提供参考。

    1 诱导肿瘤细胞发生ICD的分子机制

    ICD是一种调节性细胞死亡(regulated cell death，RCD)，也是一种新型的肿瘤免疫治疗方法[8]。在放疗和部分类别化疗药物的作用下，垂死的肿瘤细胞可产生大量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，产生的ROS通过激活特定的信号通路或直接作用于内质网，引发内质网应激。在内质网应激的驱动下，许多ICD相关的损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)[如钙网蛋白(calreticulin，CRT)、高迁移率族蛋白1(high mobility group protein 1，HMGB1)、腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)等]被运输或分泌到细胞外，这些DAMPs会促进树突状细胞(dentritic cell，DC)的成熟活化，成熟的树突状细胞通过活化γδT细胞使其产生白细胞介素-17(IL-17) ......