【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2010)12-0155-02

    【摘要】药动学的体外高通量筛选在新药开发研究的早期是一种行之有效的方法。

    【关键词】药物;开发

    1 新药的开发

    许多体外研究认为很有前途的候选化合物因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有大的毒性而夭折,造成极大的人力和财力的浪费缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想如首关消除较强或不易通过肠粘膜被吸收,生物用度太低;或代谢太快,半衰期太短;或不易通过物膜而进入靶器官。在新药开发的早期阶段,可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛,以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值,并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构改造或修饰,以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的,每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物,进入下一步的临床研究。

    2 体内筛选方法

    尽管目前已经建立了许多研究候选化合物吸收、分布和代谢的体外筛选模型,但体内的药动学筛选仍占据重要的地位。因为候选化合物在体内的处置过程极为复杂,可以受到诸多因素的影响。如很多原因都可能造成候选化合物口服生物利用度低,这其中包括候选化合物难以通过肠粘膜而被吸收、存在肝脏或肠道的首关消除、存在P-gp参与外排机制或可通过胆汁迅速排泄,因此很难用一个体外筛选模型来分析其生物利用度低的原因 ......