探讨药物引起血液病的临床分析(1)
【中图分类号】R655.3 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2013)01-0073-01
据世界卫生组织(WHO )的统计资料报道，药物引起的血液病约占全部药源性疾病的10 % ，其中以白细胞减少和粒细胞缺乏症之发病率最高。不同药物可通过不同机制致病，但一般分为免疫性和非免疫性两方面，前者与用药剂量无关，后者则与长期或大剂量用药有关。而且不同药物和不同患者的病情及病程表现亦不同。有的药物可致多种血液病。有些药物所致血液病常难逆转，病死率极高。所以，临床用药时，应尽量避免使用可致血液病的药物。必须应用时，要注意观察和检查血象。
1. 药物引起血液病的机制
1.1直接抑制骨髓造血细胞
抑制骨髓造血细胞多与用药剂量有关，可表现为可逆性和不可逆性，由于药物的种类不同，作用于细胞的部位也不同，有的作用为大分子水平，如抗肿瘤药物中的烷化剂(环磷酰胺等) ，其中， - CH2 - 基和细胞的蛋白质、酶、氨基酸结合而抑制DNA 的合成；抗代谢药物的作用多为小分子水平，通过竞争性抑制作用阻碍DNA 的合成，影响嘌呤或嘧啶的形成，如甲氨蝶蛉是通过对二氢叶酸还原酶的竞争而抑制DNA的合成，阿糖胞苷则阻碍胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸，通过抑制核苷还原酶干扰核苷酸掺入DNA。有的抗生素，如氯霉素，通过抑制细胞线粒体膜上的细胞色素而造成细胞呼吸障碍，使DNA、RNA 合成受阻，对于敏感患者或有肝病的患者更为敏感，可因骨髓造血干细胞受抑制，而引起再生障碍性贫血，如选择性抑制红细胞、粒细胞，巨核细胞而引起单纯红细胞再生障碍、粒细胞减少或粒细胞缺乏症，血小板减少或功能障碍，造血细胞可巨幼样变(巨幼红细胞性贫血) ，如使幼红细胞血红蛋白合成障碍，可引起铁粒幼细胞性贫血。
, 百拇医药
1.2 免疫机制
免疫与机体的个体特异性有关，而与药物的剂量关系不大，药物引起的溶血性贫血有3种类型：
1.2.1 免疫复合物型：药物与血浆中的蛋白质载体结合形成抗原，刺激机体产生抗体，抗原抗体结合形成免疫复合物，在补体的存在下使红细胞破裂而发生溶血，当红细胞溶解后，免疫复合物与之分离，再吸附于其它红细胞膜上，使溶血持续地进行。
1.2.2 半抗原型(青霉素型) ：青霉素的分解产物有很强的抗原性，能牢固地结合在红细胞膜上而引起机体产生相应的抗体，抗原抗体结合反应使红细胞溶解。
1.2.3自身抗体型(甲基多巴型) ：药物与红细胞膜上的蛋白质相结合，使膜上的抗原决定簇起变化而产生自身抗体，或药物作用于抗体形成器官，使免疫细胞发生基因突变而产生抗自身红细胞的抗体，药物引起白细胞和血小板减少也多由于免疫机制的病理改变所致，多属于“药物- 半抗原- 抗体- 抗原抗体复合物”反应或自身免疫型，其作用机理与溶血反应相同。药物使机体产生抗体为IgG，也为IgM、IgA 等，还有的药物对机体的变态反应是通过Ⅰ或Ⅲ型过敏反应的形式出现，如能引起过敏性紫癜(过敏性血管炎) 嗜酸性粒细胞增多症等。
, 百拇医药
1.3 其他机制
有些抗结核药物，如异烟肼等是通过抗吡哆醇而引起铁粒幼细胞性贫血；还有人认为，一些胶体或蛋白类物质可导致暂时性的周围血中白细胞减少，是由于白细胞在体内分布不平衡之故，称为假性白细胞减少，阿司匹林、消炎痛、保泰松等抑制血小板释放ADP 和胶原反应，潘生丁抑制血小板凝聚、粘附和血栓形成，低分子右旋糖酐干扰血小板物质的释放，有的药物使血小板中cAMP 增加，上述药物均可影响血小板的功能。肝泰作用于凝血的各个阶段，主要抑制凝血酶和血小板功能。
2. 可引起血液病的药物
2.1 可致再生障碍性贫血的药物
2.1.1 抗菌药物：氯霉素、林可霉素、酮康哇、链霉素、青霉素类、头抱菌素类、氟喳诺酮类(诺氟沙星有致急性再障而死亡的报道)和磺胺类。
, http://www.100md.com 2.1.2 解热镇痛药：阿司匹林、保泰松、叫噪美辛、双氯芬酸和芬布芬。
2.1.3 抗癫痫及抗精神病药：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、三甲双酮、拉莫三嗦、氯氮平和氯丙嗓。
2.1.4 抗癌药：环磷酞胺、氮芥、白消安、阿糖胞昔、长春新碱、长春碱、甲氨蝶吟和琉嗓吟。
2.1.5 抗甲亢药：甲琉咪噢(他巴哇)、甲硫氧嚓咤和丙硫氧嗜吮。
2.1.6 降血糖药：甲苯磺丁脉和氯磺丙脉。
2.1.7 其他类：奎尼丁、甲基多巴、a -红细胞生成素、硫哇嗓吟、西咪替丁、乙酞哇胺和米帕林。铅丹(Pb3O4 )和轻粉(Hg2C12 )等含铅和汞的中药。据世界卫生组织(WHO )药物监护中心报告，257 例药源性再障中，60 % 发生于氯霉素、保泰松、经基保泰松、叫噪美辛、甲氧节咤(TMP )、磺胺异嗯哇(SMZ )、苯妥英钠、别嗓吟醇和氯磺丙脉。尤其目前国内临床应用颇多的复方磺胺甲嗯哇(复方新诺明)所致再障，国内外报道日趋增多，应引起注意。
, 百拇医药
2.2 可致白细胞或粒细胞减少的药物
2.2.1 抗菌药物：氯霉素、青霉素(大剂量)、链霉素、新生霉素、两性霉素B 、利福平、甲硝哇、头抱菌素和磺胺类。
2.2.2 抗癌药：氮芥、环磷酞胺、白消安、甲氨蝶吟、阿糖胞昔、氟尿哦陡、长春新碱和琉嚓吟。
2.2.3 抗疟药：米帕林、奎宁、扑疟喳琳、伯氨喳和乙胺嗜咙。
3 发病情况
3.1 再生障碍性贫血
再生障碍性贫血是由药物引起的骨髓造血功能衰竭的一组综合征，是药物诱发血液病中最严重的类型，其病死率可达50%。据统计，可致再障的药物不下60种，其中，氯霉素、复方新诺明、甲氨蝶噙阿糖胞苷、有机砷、环磷酰胺、白消安、苯巴比妥、苯妥英钠消炎痛、硫唑嘌呤、甲磺丁脲、氯磺丙脲等是引发再障的常见药物。, 百拇医药(王秀梅)
据世界卫生组织(WHO )的统计资料报道，药物引起的血液病约占全部药源性疾病的10 % ，其中以白细胞减少和粒细胞缺乏症之发病率最高。不同药物可通过不同机制致病，但一般分为免疫性和非免疫性两方面，前者与用药剂量无关，后者则与长期或大剂量用药有关。而且不同药物和不同患者的病情及病程表现亦不同。有的药物可致多种血液病。有些药物所致血液病常难逆转，病死率极高。所以，临床用药时，应尽量避免使用可致血液病的药物。必须应用时，要注意观察和检查血象。
1. 药物引起血液病的机制
1.1直接抑制骨髓造血细胞
抑制骨髓造血细胞多与用药剂量有关，可表现为可逆性和不可逆性，由于药物的种类不同，作用于细胞的部位也不同，有的作用为大分子水平，如抗肿瘤药物中的烷化剂(环磷酰胺等) ，其中， - CH2 - 基和细胞的蛋白质、酶、氨基酸结合而抑制DNA 的合成；抗代谢药物的作用多为小分子水平，通过竞争性抑制作用阻碍DNA 的合成，影响嘌呤或嘧啶的形成，如甲氨蝶蛉是通过对二氢叶酸还原酶的竞争而抑制DNA的合成，阿糖胞苷则阻碍胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸，通过抑制核苷还原酶干扰核苷酸掺入DNA。有的抗生素，如氯霉素，通过抑制细胞线粒体膜上的细胞色素而造成细胞呼吸障碍，使DNA、RNA 合成受阻，对于敏感患者或有肝病的患者更为敏感，可因骨髓造血干细胞受抑制，而引起再生障碍性贫血，如选择性抑制红细胞、粒细胞，巨核细胞而引起单纯红细胞再生障碍、粒细胞减少或粒细胞缺乏症，血小板减少或功能障碍，造血细胞可巨幼样变(巨幼红细胞性贫血) ，如使幼红细胞血红蛋白合成障碍，可引起铁粒幼细胞性贫血。
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1.2 免疫机制
免疫与机体的个体特异性有关，而与药物的剂量关系不大，药物引起的溶血性贫血有3种类型：
1.2.1 免疫复合物型：药物与血浆中的蛋白质载体结合形成抗原，刺激机体产生抗体，抗原抗体结合形成免疫复合物，在补体的存在下使红细胞破裂而发生溶血，当红细胞溶解后，免疫复合物与之分离，再吸附于其它红细胞膜上，使溶血持续地进行。
1.2.2 半抗原型(青霉素型) ：青霉素的分解产物有很强的抗原性，能牢固地结合在红细胞膜上而引起机体产生相应的抗体，抗原抗体结合反应使红细胞溶解。
1.2.3自身抗体型(甲基多巴型) ：药物与红细胞膜上的蛋白质相结合，使膜上的抗原决定簇起变化而产生自身抗体，或药物作用于抗体形成器官，使免疫细胞发生基因突变而产生抗自身红细胞的抗体，药物引起白细胞和血小板减少也多由于免疫机制的病理改变所致，多属于“药物- 半抗原- 抗体- 抗原抗体复合物”反应或自身免疫型，其作用机理与溶血反应相同。药物使机体产生抗体为IgG，也为IgM、IgA 等，还有的药物对机体的变态反应是通过Ⅰ或Ⅲ型过敏反应的形式出现，如能引起过敏性紫癜(过敏性血管炎) 嗜酸性粒细胞增多症等。
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1.3 其他机制
有些抗结核药物，如异烟肼等是通过抗吡哆醇而引起铁粒幼细胞性贫血；还有人认为，一些胶体或蛋白类物质可导致暂时性的周围血中白细胞减少，是由于白细胞在体内分布不平衡之故，称为假性白细胞减少，阿司匹林、消炎痛、保泰松等抑制血小板释放ADP 和胶原反应，潘生丁抑制血小板凝聚、粘附和血栓形成，低分子右旋糖酐干扰血小板物质的释放，有的药物使血小板中cAMP 增加，上述药物均可影响血小板的功能。肝泰作用于凝血的各个阶段，主要抑制凝血酶和血小板功能。
2. 可引起血液病的药物
2.1 可致再生障碍性贫血的药物
2.1.1 抗菌药物：氯霉素、林可霉素、酮康哇、链霉素、青霉素类、头抱菌素类、氟喳诺酮类(诺氟沙星有致急性再障而死亡的报道)和磺胺类。
, http://www.100md.com 2.1.2 解热镇痛药：阿司匹林、保泰松、叫噪美辛、双氯芬酸和芬布芬。
2.1.3 抗癫痫及抗精神病药：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、三甲双酮、拉莫三嗦、氯氮平和氯丙嗓。
2.1.4 抗癌药：环磷酞胺、氮芥、白消安、阿糖胞昔、长春新碱、长春碱、甲氨蝶吟和琉嗓吟。
2.1.5 抗甲亢药：甲琉咪噢(他巴哇)、甲硫氧嚓咤和丙硫氧嗜吮。
2.1.6 降血糖药：甲苯磺丁脉和氯磺丙脉。
2.1.7 其他类：奎尼丁、甲基多巴、a -红细胞生成素、硫哇嗓吟、西咪替丁、乙酞哇胺和米帕林。铅丹(Pb3O4 )和轻粉(Hg2C12 )等含铅和汞的中药。据世界卫生组织(WHO )药物监护中心报告，257 例药源性再障中，60 % 发生于氯霉素、保泰松、经基保泰松、叫噪美辛、甲氧节咤(TMP )、磺胺异嗯哇(SMZ )、苯妥英钠、别嗓吟醇和氯磺丙脉。尤其目前国内临床应用颇多的复方磺胺甲嗯哇(复方新诺明)所致再障，国内外报道日趋增多，应引起注意。
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2.2 可致白细胞或粒细胞减少的药物
2.2.1 抗菌药物：氯霉素、青霉素(大剂量)、链霉素、新生霉素、两性霉素B 、利福平、甲硝哇、头抱菌素和磺胺类。
2.2.2 抗癌药：氮芥、环磷酞胺、白消安、甲氨蝶吟、阿糖胞昔、氟尿哦陡、长春新碱和琉嚓吟。
2.2.3 抗疟药：米帕林、奎宁、扑疟喳琳、伯氨喳和乙胺嗜咙。
3 发病情况
3.1 再生障碍性贫血
再生障碍性贫血是由药物引起的骨髓造血功能衰竭的一组综合征，是药物诱发血液病中最严重的类型，其病死率可达50%。据统计，可致再障的药物不下60种，其中，氯霉素、复方新诺明、甲氨蝶噙阿糖胞苷、有机砷、环磷酰胺、白消安、苯巴比妥、苯妥英钠消炎痛、硫唑嘌呤、甲磺丁脲、氯磺丙脲等是引发再障的常见药物。, 百拇医药(王秀梅)