三、雷帕霉素抑制KHE以及TA肿瘤血管形成的机制

    KHE以及TA好发皮肤可引起皮肤改变，其造成皮肤质地变硬，当其影响速度逐渐超过肿瘤血管生成速度，加之肿瘤细胞代谢旺盛可形成激活缺氧诱导因子—1的肿瘤微环境，可增强下游转录基因促进肿瘤血管生成速度。关于KHE以及TA肿瘤血管形成的具体作用机制包含了多个方面，一是KHE以及TA肿瘤细胞生成因子肿瘤组织微环境在激活后会活化血管内皮生子因子(Vascular endothelial and factors;VEGF)并激活内皮细胞。通过调节血管内皮细胞黏附因子((Platelet endothelial cell ad-hesion molecule-1，PECAM-1)、基质降解促使癌细胞转移以及肿瘤血管生成是肿瘤血管生成的主要作用机制。其作用机制二是肿瘤组织以及内皮细胞迁移、增殖。肿瘤血管生成涉及了多种生长因子、蛋白水解酶( proteolytic enzyme;PZ)以及胞外基质等，如其作用机制三是内皮细胞以及肿瘤细胞通过释放PZ进而降解血管及基底膜、外周细胞基质并诱发细胞外基质重塑。作用机制四是新生血管以及血管网形成，并依靠PECAM-1等多种因子与已存在的血管网连接。关于雷帕霉素抑制肿瘤血管生成的机制尚无前瞻性研究确切表明，综合目前临床研究成果，雷帕霉素的具体作用机制可能与抑制缺氧诱导因子—1(Hypoxia-inducible factor，HIF-1)、VEGF的生成以及内皮细胞增殖以及迁移 ......