糖尿病和铁代谢异常关系的研究进展
摘要：铁属于机体必需的营养元素之一,起着重要的生物学功能。铁过多也会给细胞和组织带来危害。而近年来关于铁与糖尿病的关系日益受到学者们的关注，成为一个研究的热点。本文就此方面的研究进展予以综述。
关键词：铁过载糖尿病铁代谢糖代谢
铁是人体中最丰富的过渡金属，也是一切生命体不可缺少的必需元素。铁在机体内以铁叶琳类和非铁叶琳类两大分类形式存在。前者包括血红蛋白(Hb)、肌红蛋白、细胞色素及酶类；后者包括转铁蛋白、铁蛋白、乳铁蛋白、含铁血黄素以及无机铁和不稳定的贮存铁或铁池。所谓的铁过载是指铁供给超过铁的需要，因机体缺乏生理排出过多铁的机制而引起体内总铁量过多。体内铁过多是有害的，可导致多种器官损伤。
1铁异常指标与糖尿病相关的临床及流行病学证据
从世界各地的一些临床资料和流行病学调查中发现体内铁过载与糖尿病(无论1型、2型或妊娠糖尿病(GDM))及胰岛素抵抗存在某些关联。美国的Ford发现糖尿病的增加风险与升高的清铁蛋白(SF)相关[1]。Tuomainen等发现体内铁储存量与胰岛素、血糖水平呈正相关[2]。在新加坡研究，也发现糖尿病组的SF水平比对照组高。有研究者甚至认为SF水平可作为评价健康人及2型糖尿病患者的胰岛素抵抗程度的指标之一。放血治疗可引起糖化血红蛋白Alc水平下降，胰岛素分泌及胰岛素敏感性得到改善，患者的血管内皮功能紊乱也得到改善。对1型糖尿病而言，患者的血清及红细胞内的铁蛋白较对照组明显增高。以及增加的铁贮存与糖耐量减低有关。从以上这些资料可看到微量元素铁的代谢异常指标与糖代谢的相关性，但它们不能回答二者的因果关系以及揭示相关性内在的机理。
2体内铁过载导致糖代谢异常的相关疾病
2.1遗传性血色病
遗传性血色病，是典型的体内铁过载而导致发生糖尿病的例子，现已发现血色病基因并命名为HFE基因，是白种人最常见的单基因疾病，其分子缺陷在胃肠道粘膜上皮，这是由于HFE基因及其异常蛋白产物可刺激肠道黏膜细胞吸收大量的铁，HFE基因敲除的小鼠有明显的遗传性血色病的临床表现。另外还发现在非洲班图部落，因习惯铁器酿酒和烹调食物，长期摄入铁过多，发生血色病较多。Hramiak等对纳入的血色病患者及正常对照作静脉注射葡萄糖耐量实验发现铁过载早期就有胰岛素分泌及糖耐量受损改变，放血治疗可逆转[3]。重型地中海贫血或慢性再生障碍性贫血者经过3至5年的输血，就可形成体内铁过载而发生输血性血色病。以上这些研究提示因长期反复输血而导致体内铁过载者发生糖耐量减退及糖尿病的风险明显增加。
2.2非酒精性脂肪性肝病(NASH)
非酒精性脂肪性肝病，与酒精性脂肪肝病相似，但酒精在NASH中没有发挥重要作用，它的危险因素是肥胖和糖尿病。现认为胰岛素抵抗(IR)是疾病形成的根本机制。在NASH中，IR是第一步,氧化应激是脂肪变性向纤维化脂肪肝炎演变的第二步，而激发氧化应激的重要因素之一是肝内的铁离子。
2.3血浆铜蓝蛋白缺乏症
血浆铜蓝蛋白缺乏症是近年来认识到的一种铁代谢紊乱的常染色体隐性遗传病。该病由于基因突变使血浆铜蓝蛋白丧失亚铁氧化酶功能,导致铁代谢障碍,铁贮存过多。该病临床表现有糖尿病、视网膜变性等。实验室检查有血清铁蛋白升高等,组织学检查可见胰岛B细胞等内有大量的铁沉积。
对以上这几个疾病的了解我们可以发现，这些疾病各自的遗传背景都不一样，但它们有一个共同的特征，就是过多的铁在体内沉积。而临床往往伴随糖尿病的发生。由此说明长期体内铁过载可损伤糖代谢甚至发生糖尿病。
2.4铁过载动物模型胰岛及糖代谢的变化
一些给予铁处理一至三个月的动物实验发现铁过负荷可导致胰岛B细胞铁沉积、糖代谢受损。研究者们发现反复放血治疗后，正常形态B细胞的数目增加，但仍有少许坏死的细胞。Yamanoi等给大鼠腹腔单次注射FeNTA可引起暂时的B细胞分泌颗粒不稳定[4]。对6周龄自发糖尿病BB大鼠给予铁鳌合剂处理，发现去铁后能延迟BB大鼠糖尿病的发生。四氧嘧啶(ALX)诱导的糖尿病是由活性氧介导的B细胞损伤所致，这一过程有铁离子的参与。金属鳌合剂邻二氮杂菲和DETAPAC都能够降低四氧嘧啶诱导的糖尿病的严重程度。体外实验也发现四氧嘧啶(ALX)抑制了葡萄糖刺激的大鼠胰岛细胞的胰岛素释放，当加入金属鳌合剂DETAPAC或抗氧化物质时，能明显改善ALX的抑制作用，但在鳌合剂与ALX作用前加过多的铁之后，其保护作用消失，进一步说明铁离子参与了ALX诱导糖尿病这一过程以及DETAPAC是通过鳌合了细胞内的铁离子而发挥保护作用。
3体内铁过载引起糖代谢紊乱的机制
以上这些研究提示体内铁过载可能对糖尿病的发生、发展及慢性并发症的形成有推动作用。其机理目前主要认为是铁过载引起的体内氧化应激所致。大量证据表明体内的铁离子，作为生物分子氧化损伤的催化剂，是引起氧化应激的一个重要因素。当体内铁过载时，这个反应体系被加强。活性氧自由基导致细胞破裂,引起蛋白质失活、交联和变性；对糖类的损伤导致主要由糖蛋白构成的细胞膜上各种受体功能的改变，影响细胞信号传导。Macdonald等在培养胰岛细胞时意外地发现，胰岛B细胞内存在大量的脱铁铁蛋白，铁离子选择性滞留在B细胞并引起糖尿病[5]。长期高血糖、高游离脂肪酸可导致机体处于氧化应激状态，在糖尿病的发展以及并发症形成方面发挥重要作用。而体内催化氧自由基形成的铁离子若含量过多，无疑是雪上加霜。
综上所述，在血色病等导致的继发性糖尿病中铁过载可能起了主导作用，而在1型、2型及GDM中铁过载可能是众多环境因素之一，对糖尿病的发生发展起推波助澜的作用。越来越多的科学证据揭示铁代谢和2型糖尿病之间存在不容质疑的相互影响。二者的关系是双向的，铁影响糖代谢，长期高血糖损伤铁代谢的一些通路，在这些相互关系中，氧化应激和炎症细胞因子起枢纽作用。尤其是现代人的不良生活习惯，肉类食品消耗的增加，导致体内铁负荷增加，长年累月，将给人类带来不良的后果，但其中进一步的机制尚未完全阐明。因此，研究铁与糖尿病的关系有十分重要的意义。
参考文献：
[1] Ford ES,Cogswell ME.Diabetes and serum ferritin concentration among U.S [J].adults.Diabetes Care,1999,22(12):1978-1983
[2] Tuomainen TP, Nyysonen K, Slonen R, et al. Body iron stores are associated with serum insulin and blood glucose constration[J].Diabetes Care ,1997,20:426-428.
[3] Hramiak IM, Finegood DT, Adams PC. Factors affecting glucose tolerance in hereditary hemochromatosis[J].Clin Invest Med,1997,20(2):110- 118.
[4] Awai M,Narasaki M,Yamanoi Y,et al.Induction of diabetes in animals by parenteral administration of ferric nitrilotriacetate[J].AM J Patho1,1979,95 :663 -674.
[5] Macdonald MJ,Cook JD,Epstein ML,et al.Large amount of (apo)ferritin in the pancreatic insulin cell and its stimulation by glucose[J].FASEB J,1994, 8 (10):777-781., http://www.100md.com(王 飞)
关键词：铁过载糖尿病铁代谢糖代谢
铁是人体中最丰富的过渡金属，也是一切生命体不可缺少的必需元素。铁在机体内以铁叶琳类和非铁叶琳类两大分类形式存在。前者包括血红蛋白(Hb)、肌红蛋白、细胞色素及酶类；后者包括转铁蛋白、铁蛋白、乳铁蛋白、含铁血黄素以及无机铁和不稳定的贮存铁或铁池。所谓的铁过载是指铁供给超过铁的需要，因机体缺乏生理排出过多铁的机制而引起体内总铁量过多。体内铁过多是有害的，可导致多种器官损伤。
1铁异常指标与糖尿病相关的临床及流行病学证据
从世界各地的一些临床资料和流行病学调查中发现体内铁过载与糖尿病(无论1型、2型或妊娠糖尿病(GDM))及胰岛素抵抗存在某些关联。美国的Ford发现糖尿病的增加风险与升高的清铁蛋白(SF)相关[1]。Tuomainen等发现体内铁储存量与胰岛素、血糖水平呈正相关[2]。在新加坡研究，也发现糖尿病组的SF水平比对照组高。有研究者甚至认为SF水平可作为评价健康人及2型糖尿病患者的胰岛素抵抗程度的指标之一。放血治疗可引起糖化血红蛋白Alc水平下降，胰岛素分泌及胰岛素敏感性得到改善，患者的血管内皮功能紊乱也得到改善。对1型糖尿病而言，患者的血清及红细胞内的铁蛋白较对照组明显增高。以及增加的铁贮存与糖耐量减低有关。从以上这些资料可看到微量元素铁的代谢异常指标与糖代谢的相关性，但它们不能回答二者的因果关系以及揭示相关性内在的机理。
2体内铁过载导致糖代谢异常的相关疾病
2.1遗传性血色病
遗传性血色病，是典型的体内铁过载而导致发生糖尿病的例子，现已发现血色病基因并命名为HFE基因，是白种人最常见的单基因疾病，其分子缺陷在胃肠道粘膜上皮，这是由于HFE基因及其异常蛋白产物可刺激肠道黏膜细胞吸收大量的铁，HFE基因敲除的小鼠有明显的遗传性血色病的临床表现。另外还发现在非洲班图部落，因习惯铁器酿酒和烹调食物，长期摄入铁过多，发生血色病较多。Hramiak等对纳入的血色病患者及正常对照作静脉注射葡萄糖耐量实验发现铁过载早期就有胰岛素分泌及糖耐量受损改变，放血治疗可逆转[3]。重型地中海贫血或慢性再生障碍性贫血者经过3至5年的输血，就可形成体内铁过载而发生输血性血色病。以上这些研究提示因长期反复输血而导致体内铁过载者发生糖耐量减退及糖尿病的风险明显增加。
2.2非酒精性脂肪性肝病(NASH)
非酒精性脂肪性肝病，与酒精性脂肪肝病相似，但酒精在NASH中没有发挥重要作用，它的危险因素是肥胖和糖尿病。现认为胰岛素抵抗(IR)是疾病形成的根本机制。在NASH中，IR是第一步,氧化应激是脂肪变性向纤维化脂肪肝炎演变的第二步，而激发氧化应激的重要因素之一是肝内的铁离子。
2.3血浆铜蓝蛋白缺乏症
血浆铜蓝蛋白缺乏症是近年来认识到的一种铁代谢紊乱的常染色体隐性遗传病。该病由于基因突变使血浆铜蓝蛋白丧失亚铁氧化酶功能,导致铁代谢障碍,铁贮存过多。该病临床表现有糖尿病、视网膜变性等。实验室检查有血清铁蛋白升高等,组织学检查可见胰岛B细胞等内有大量的铁沉积。
对以上这几个疾病的了解我们可以发现，这些疾病各自的遗传背景都不一样，但它们有一个共同的特征，就是过多的铁在体内沉积。而临床往往伴随糖尿病的发生。由此说明长期体内铁过载可损伤糖代谢甚至发生糖尿病。
2.4铁过载动物模型胰岛及糖代谢的变化
一些给予铁处理一至三个月的动物实验发现铁过负荷可导致胰岛B细胞铁沉积、糖代谢受损。研究者们发现反复放血治疗后，正常形态B细胞的数目增加，但仍有少许坏死的细胞。Yamanoi等给大鼠腹腔单次注射FeNTA可引起暂时的B细胞分泌颗粒不稳定[4]。对6周龄自发糖尿病BB大鼠给予铁鳌合剂处理，发现去铁后能延迟BB大鼠糖尿病的发生。四氧嘧啶(ALX)诱导的糖尿病是由活性氧介导的B细胞损伤所致，这一过程有铁离子的参与。金属鳌合剂邻二氮杂菲和DETAPAC都能够降低四氧嘧啶诱导的糖尿病的严重程度。体外实验也发现四氧嘧啶(ALX)抑制了葡萄糖刺激的大鼠胰岛细胞的胰岛素释放，当加入金属鳌合剂DETAPAC或抗氧化物质时，能明显改善ALX的抑制作用，但在鳌合剂与ALX作用前加过多的铁之后，其保护作用消失，进一步说明铁离子参与了ALX诱导糖尿病这一过程以及DETAPAC是通过鳌合了细胞内的铁离子而发挥保护作用。
3体内铁过载引起糖代谢紊乱的机制
以上这些研究提示体内铁过载可能对糖尿病的发生、发展及慢性并发症的形成有推动作用。其机理目前主要认为是铁过载引起的体内氧化应激所致。大量证据表明体内的铁离子，作为生物分子氧化损伤的催化剂，是引起氧化应激的一个重要因素。当体内铁过载时，这个反应体系被加强。活性氧自由基导致细胞破裂,引起蛋白质失活、交联和变性；对糖类的损伤导致主要由糖蛋白构成的细胞膜上各种受体功能的改变，影响细胞信号传导。Macdonald等在培养胰岛细胞时意外地发现，胰岛B细胞内存在大量的脱铁铁蛋白，铁离子选择性滞留在B细胞并引起糖尿病[5]。长期高血糖、高游离脂肪酸可导致机体处于氧化应激状态，在糖尿病的发展以及并发症形成方面发挥重要作用。而体内催化氧自由基形成的铁离子若含量过多，无疑是雪上加霜。
综上所述，在血色病等导致的继发性糖尿病中铁过载可能起了主导作用，而在1型、2型及GDM中铁过载可能是众多环境因素之一，对糖尿病的发生发展起推波助澜的作用。越来越多的科学证据揭示铁代谢和2型糖尿病之间存在不容质疑的相互影响。二者的关系是双向的，铁影响糖代谢，长期高血糖损伤铁代谢的一些通路，在这些相互关系中，氧化应激和炎症细胞因子起枢纽作用。尤其是现代人的不良生活习惯，肉类食品消耗的增加，导致体内铁负荷增加，长年累月，将给人类带来不良的后果，但其中进一步的机制尚未完全阐明。因此，研究铁与糖尿病的关系有十分重要的意义。
参考文献：
[1] Ford ES,Cogswell ME.Diabetes and serum ferritin concentration among U.S [J].adults.Diabetes Care,1999,22(12):1978-1983
[2] Tuomainen TP, Nyysonen K, Slonen R, et al. Body iron stores are associated with serum insulin and blood glucose constration[J].Diabetes Care ,1997,20:426-428.
[3] Hramiak IM, Finegood DT, Adams PC. Factors affecting glucose tolerance in hereditary hemochromatosis[J].Clin Invest Med,1997,20(2):110- 118.
[4] Awai M,Narasaki M,Yamanoi Y,et al.Induction of diabetes in animals by parenteral administration of ferric nitrilotriacetate[J].AM J Patho1,1979,95 :663 -674.
[5] Macdonald MJ,Cook JD,Epstein ML,et al.Large amount of (apo)ferritin in the pancreatic insulin cell and its stimulation by glucose[J].FASEB J,1994, 8 (10):777-781., http://www.100md.com(王 飞)