溶栓与脑保护结合治疗急性脑梗死研究进展(2)
影响溶栓疗效的诸多因素，如治疗时机、溶栓途径、药物种类和剂量、血栓部位和类型等，其中，溶栓治疗时机是关键因素。由于溶栓治疗时间窗的短暂，(尿激酶3-6小时，rt-PA3小时)加之病人发病的确切时间往往难于明确得知，严重限制了溶栓治疗的实用化。例如美国国家神经疾病与卒中研究所(NINDS)对rt-PA溶栓治疗结果分析确认：缺血性卒中发病后3小时内组织型纤溶酶原激活物(tPA)静脉溶栓治疗效果明显优于3小时外溶栓者，是目前唯一被证实的有效治疗急性脑梗死的方法。但即使是在欧美发达国家，也仅有5-10%的患者有机会接受这一治疗[20]。因此，如果有可能通过药物干预延长溶栓治疗时间窗，同时又可增强溶栓治疗的疗效，将会增加患
者接受溶栓治疗的机会。
3.确实的脑保护有可能增强脑组织对缺血的耐受，从而扩大溶栓治疗时间窗，对抗再灌注损伤。
缺血后溶栓复流时间窗如此短暂的原因[19]，主要是由于脑缺血后代谢紊乱引起复杂的病理生理过程：脑缺血、缺氧造成能量代谢障碍，细胞外K+浓度升高，神经元持续去极化，引起兴奋性神经末梢突触前N-型钙离子通道开放，使兴奋性神经递质大量释放，特别是谷氨酸，钠、钾、氯离子通道也开放，导致进一步毒性兴奋性神经递质的过度释放，产生了去极化的多米诺效应。这是一系列缺血性代谢紊乱连锁反应的始动环节，前者持续过度刺激突触后膜的兴奋性氨基酸受体，导致受体偶联的Ca2+通道开放，大量Ca2+内流，细胞内钙超载，激活各种降解酶(磷脂酶C和A2、蛋白激酶C、核酶内切酶等)，使神经元的磷脂膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要结构解体，磷脂膜降解，产生大量花生四烯酸(AA)、血小板活化因子(PAF)、血栓素A2(TXA2)和白三烯(LTS)，强烈收缩脑血管，促进白细胞和血小板粘附，损伤内皮细胞，增加膜通透性，血管屏障开放。脑缺血后通过AA代谢途径和白细胞途径产生自由基，自由基可损伤DNA引起细胞调亡。炎性过程进一步破坏了神经元自稳机制，并产生大批的神经元死亡和永久性功能丧失，一般认为兴奋性氨基酸细胞毒性、钙过量内流、自由基反应是造成缺血性脑损害的中心环节。时间窗外的溶栓复流使脑损伤继续加剧即再灌注损伤(reperfusiondamage)。再灌注损伤的主要机制是：再灌流后氧供充分更引起瀑布式的自由基连锁反应，脂质膜损伤，通透性增加，各种细胞器解体，加重细胞毒性脑水肿，攻击血管内膜细胞膜，加重血管源性脑水肿，脑水肿压迫周围微循环，使血流淤积，微血栓形成，更减少脑灌流，加重缺血，形成缺血、水肿、颅高压恶性循环，危及患者生命。
, http://www.100md.com
由此可见单靠溶栓复流，没有针对缺血各个不同时间、不同机制的可靠脑保护，不可能扩大溶栓治疗时间窗，也不可能对抗缺血造成的多种代谢紊乱和再灌流损伤，真正挽救脑组织。
在缺血脑组织发生不可逆性损伤之前，也就是说缺血中心区周围的半暗带仍不同程度地残存血流，是应用神经保护药有效进行神经保护治疗的重要前提。在半暗带部位，残存血流可使药物到达，而上述造成细胞损伤的各个环节即是脑保护剂发挥作用的目标。
不同的神经保护剂有其不同的可能作用模式，对不同实验动物缺血模型及临床病人可能有不同的效果。缺血卒中动物模型研究显示，应用钙通道拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、抗氧化剂、自由基清除剂及r-氨基丁酸(GABA)增强剂等神经保护药可减轻缺血性脑损伤，使脑梗死体积缩小，促进神经功能恢复，但大多数神经保护剂的临床实验因无效或不良反应而中止[21]。神经保护剂临床实验失败的原因可能与以下因素有关：(1)动物模型与临床卒中病人的差异，(2)脑卒中人群间的差异，(3)可加剧缺血性脑损害的躯体因素(血压下降、低氧血症、高血糖及体温上升等)，(4)神经保护剂的治疗剂量及不良反应，(5)治疗时间窗，(6)神经保护剂的作用模式与缺血性脑损伤机制不相符合：如作用于神经元受体的药物，对轴突损伤无效；一种药物的单一作用模式，不可能充分对抗其他缺血性脑损害机制，(7)神经保护剂治疗缺血性脑卒中的疗程不恰当，(8)低灌注是所有脑缺血的病因机制的最后通路，忽视了缺血脑组织的灌注状态的个体差异，药物的有效作用可能被未控制的低灌注或再灌注状态及药物本身改变了组织灌注状态所掩盖。
, 百拇医药
4.溶栓复流与脑保护结合治疗急性脑梗死前景广阔。
从理论上讲，溶栓治疗可使缺血区恢复灌注或建立适当的侧支循环，有利于神经保护剂进入病变部位发挥作用。国外已有学者开始研究溶栓药物与脑保护剂联合应用的效果，并证明联合治疗不仅可以增强溶栓效果，减少梗死体积，增强神经功能恢复，并且能减少出血发生率。[22][23][24][25]李颖等[26]采用自体血栓栓子法[27][28]制作大脑中动脉脑梗死动物模型，于缺血后3小时给予尿激酶2.5万u+复方丹参0.25ml+维脑路通0.1ml+生理盐水至3ml静脉注射，与单纯尿激酶溶栓组在神经功能评分、脑梗死体积、病理分级上进行比较，结果显示：治疗组病理改变轻，神经功能恢复好，出血率低，说明早期溶栓联合脑保护剂有助于神经细胞结构和功能的恢复。
综上所述，急性缺血性脑卒中通常是由血栓形成或栓子引起脑动脉闭塞所致。脑血流被阻断后，缺血脑组织短时间内就会发生不可逆损伤。但缺血性损伤并不是简单的结果，而是一个复杂的病理生理过程。急性缺血性脑卒中的溶栓治疗虽有继发出血的危险，但它又是通过溶解堵塞动脉血栓来恢复血流，直接针对基本病理过程的最符合逻辑的治疗方法。脑保护主要是干预半暗带损伤的病理生化级联反应，防止或延迟细胞死亡。有理由认为，溶栓复流与适当的脑保护结合可以扩大溶栓时间窗，增强溶栓效果，减轻再灌注损伤，减少出血并发症，是非常具有研究价值和广泛应用前景的措施。
, 百拇医药
参考文献：
[1] Memezawa H,Smith ML,Siesjo BK.Penumbral tissue salvaged byreperfusion following middle cerebral artery occlusion in rats. Stroke,1992,23:552-559
[2] Kinouchi H,Sharp FR,Koistinaho J,et al.Induction of heat shock HSP70 messengen RNA and HSP70-k Daproteininneurousin the penumbra following cerebral ischemia.Brain Res,1993,619:334-338
[3] Hakim AM.The cerebral ischemic penumbra. Can J Neurol Sci,1987,14:557-559
[4]章军建,等.脑缺血半暗带的病理损伤机制与干预对策.国外医学脑血管疾病分册，1999，7(6):351-353
[5]肖小华，黄如训.缺血半暗带的研究进展.国外医学脑血管疾病分册，1999，7(5)：265-268
[6] Chopp M, Chen PH, Hsu CY, et al. DNA damage and DNA repair in central nervous system injury. Stroke, 1996, 27:363-369, 百拇医药(胡艳雪 范永新)
者接受溶栓治疗的机会。
3.确实的脑保护有可能增强脑组织对缺血的耐受，从而扩大溶栓治疗时间窗，对抗再灌注损伤。
缺血后溶栓复流时间窗如此短暂的原因[19]，主要是由于脑缺血后代谢紊乱引起复杂的病理生理过程：脑缺血、缺氧造成能量代谢障碍，细胞外K+浓度升高，神经元持续去极化，引起兴奋性神经末梢突触前N-型钙离子通道开放，使兴奋性神经递质大量释放，特别是谷氨酸，钠、钾、氯离子通道也开放，导致进一步毒性兴奋性神经递质的过度释放，产生了去极化的多米诺效应。这是一系列缺血性代谢紊乱连锁反应的始动环节，前者持续过度刺激突触后膜的兴奋性氨基酸受体，导致受体偶联的Ca2+通道开放，大量Ca2+内流，细胞内钙超载，激活各种降解酶(磷脂酶C和A2、蛋白激酶C、核酶内切酶等)，使神经元的磷脂膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要结构解体，磷脂膜降解，产生大量花生四烯酸(AA)、血小板活化因子(PAF)、血栓素A2(TXA2)和白三烯(LTS)，强烈收缩脑血管，促进白细胞和血小板粘附，损伤内皮细胞，增加膜通透性，血管屏障开放。脑缺血后通过AA代谢途径和白细胞途径产生自由基，自由基可损伤DNA引起细胞调亡。炎性过程进一步破坏了神经元自稳机制，并产生大批的神经元死亡和永久性功能丧失，一般认为兴奋性氨基酸细胞毒性、钙过量内流、自由基反应是造成缺血性脑损害的中心环节。时间窗外的溶栓复流使脑损伤继续加剧即再灌注损伤(reperfusiondamage)。再灌注损伤的主要机制是：再灌流后氧供充分更引起瀑布式的自由基连锁反应，脂质膜损伤，通透性增加，各种细胞器解体，加重细胞毒性脑水肿，攻击血管内膜细胞膜，加重血管源性脑水肿，脑水肿压迫周围微循环，使血流淤积，微血栓形成，更减少脑灌流，加重缺血，形成缺血、水肿、颅高压恶性循环，危及患者生命。
, http://www.100md.com
由此可见单靠溶栓复流，没有针对缺血各个不同时间、不同机制的可靠脑保护，不可能扩大溶栓治疗时间窗，也不可能对抗缺血造成的多种代谢紊乱和再灌流损伤，真正挽救脑组织。
在缺血脑组织发生不可逆性损伤之前，也就是说缺血中心区周围的半暗带仍不同程度地残存血流，是应用神经保护药有效进行神经保护治疗的重要前提。在半暗带部位，残存血流可使药物到达，而上述造成细胞损伤的各个环节即是脑保护剂发挥作用的目标。
不同的神经保护剂有其不同的可能作用模式，对不同实验动物缺血模型及临床病人可能有不同的效果。缺血卒中动物模型研究显示，应用钙通道拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、抗氧化剂、自由基清除剂及r-氨基丁酸(GABA)增强剂等神经保护药可减轻缺血性脑损伤，使脑梗死体积缩小，促进神经功能恢复，但大多数神经保护剂的临床实验因无效或不良反应而中止[21]。神经保护剂临床实验失败的原因可能与以下因素有关：(1)动物模型与临床卒中病人的差异，(2)脑卒中人群间的差异，(3)可加剧缺血性脑损害的躯体因素(血压下降、低氧血症、高血糖及体温上升等)，(4)神经保护剂的治疗剂量及不良反应，(5)治疗时间窗，(6)神经保护剂的作用模式与缺血性脑损伤机制不相符合：如作用于神经元受体的药物，对轴突损伤无效；一种药物的单一作用模式，不可能充分对抗其他缺血性脑损害机制，(7)神经保护剂治疗缺血性脑卒中的疗程不恰当，(8)低灌注是所有脑缺血的病因机制的最后通路，忽视了缺血脑组织的灌注状态的个体差异，药物的有效作用可能被未控制的低灌注或再灌注状态及药物本身改变了组织灌注状态所掩盖。
, 百拇医药
4.溶栓复流与脑保护结合治疗急性脑梗死前景广阔。
从理论上讲，溶栓治疗可使缺血区恢复灌注或建立适当的侧支循环，有利于神经保护剂进入病变部位发挥作用。国外已有学者开始研究溶栓药物与脑保护剂联合应用的效果，并证明联合治疗不仅可以增强溶栓效果，减少梗死体积，增强神经功能恢复，并且能减少出血发生率。[22][23][24][25]李颖等[26]采用自体血栓栓子法[27][28]制作大脑中动脉脑梗死动物模型，于缺血后3小时给予尿激酶2.5万u+复方丹参0.25ml+维脑路通0.1ml+生理盐水至3ml静脉注射，与单纯尿激酶溶栓组在神经功能评分、脑梗死体积、病理分级上进行比较，结果显示：治疗组病理改变轻，神经功能恢复好，出血率低，说明早期溶栓联合脑保护剂有助于神经细胞结构和功能的恢复。
综上所述，急性缺血性脑卒中通常是由血栓形成或栓子引起脑动脉闭塞所致。脑血流被阻断后，缺血脑组织短时间内就会发生不可逆损伤。但缺血性损伤并不是简单的结果，而是一个复杂的病理生理过程。急性缺血性脑卒中的溶栓治疗虽有继发出血的危险，但它又是通过溶解堵塞动脉血栓来恢复血流，直接针对基本病理过程的最符合逻辑的治疗方法。脑保护主要是干预半暗带损伤的病理生化级联反应，防止或延迟细胞死亡。有理由认为，溶栓复流与适当的脑保护结合可以扩大溶栓时间窗，增强溶栓效果，减轻再灌注损伤，减少出血并发症，是非常具有研究价值和广泛应用前景的措施。
, 百拇医药
参考文献：
[1] Memezawa H,Smith ML,Siesjo BK.Penumbral tissue salvaged byreperfusion following middle cerebral artery occlusion in rats. Stroke,1992,23:552-559
[2] Kinouchi H,Sharp FR,Koistinaho J,et al.Induction of heat shock HSP70 messengen RNA and HSP70-k Daproteininneurousin the penumbra following cerebral ischemia.Brain Res,1993,619:334-338
[3] Hakim AM.The cerebral ischemic penumbra. Can J Neurol Sci,1987,14:557-559
[4]章军建,等.脑缺血半暗带的病理损伤机制与干预对策.国外医学脑血管疾病分册，1999，7(6):351-353
[5]肖小华，黄如训.缺血半暗带的研究进展.国外医学脑血管疾病分册，1999，7(5)：265-268
[6] Chopp M, Chen PH, Hsu CY, et al. DNA damage and DNA repair in central nervous system injury. Stroke, 1996, 27:363-369, 百拇医药(胡艳雪 范永新)