II/III期直肠癌患者根治性手术后极早期开始化疗回顾性研究
【中图分类号】R735 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2019)10-0108-01
本研究的目的在于定量评估II/III期直肠癌患者根治性切除术后，极早期开始PAC的有效性及安全性，分类统计患者3年的相关资料。
1 资料与方法
1.1患者来源
2013年2月至2015年12月，所有就诊于华中科技大学同济医学院附属同济医院胃肠外科的直肠癌患者，所有的研究对象按照参考标准分为两组：极早期化疗组(PAC时间间隔≤2周，75例);正常化疗组(PAC时间间隔3-5周，192例)。
1.2手术方式，术后辅助化疗方案以及随访
所有患者入院后，会完善相关术前准备，之后根据术前检查的结果，行标准化开腹或腹腔镜辅助下全系膜切除术(TME)。主要的手术方式包括：经腹直肠癌根治术(Dixon手术)，腹会阴联合直肠癌根治术(Miles手术)，经腹直肠癌切除、近端造口、远端封闭术(Hartmann手术)。
所有纳入研究的患者手术恢复后，根据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，建议行共计6个月左右的术后辅助化疗。具体化疗方案包括：(1)mFolfox-6：奥沙利铂 85 mg/m2 IV (第一天)， 亚叶酸钙 400 mg/m2 IV(第一天)， 5-氟尿嘧啶 400 mg/m2 IV(第一天)，5-氟尿嘧啶1200 mg/m2/d IV 持续泵注2天(共 2400 mg/m2 持续48小时)，每两周重复一个周期;(2)Xelox：奥沙利铂130 mg/m2 IV(第一天)，卡培他滨 1000mg/m2(2次/天，第一天至第十四天)，每三周重复一个周期;(3)单药治疗：卡培他滨或替吉奥 1000mg/m2(2次/天，第一天至第十四天)，每三周重复一个周期。PAC时间间隔定义为术后第一天至首次化疗当天的时间间隔。
所有納入研究的患者，出院后的第一年每3个月随访一次，第二年每6个月随访一次，第三年每9个月随访一次。行腹部CT增强检查，肠镜检查。观察结果包括肿瘤学结局(死亡、复发)以及患者生存质量。
1.3 结果的评估指标
首次PAC前后的血常规和肝功能，包括白细胞(WBC)、中性粒细胞(N)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，白蛋白(ALB)同样纳入比较以确定极早期化疗的安全性。
2 结果
从2013年2月至2015年12月，本院共有614位直肠癌患者接受了根治性手术切除，其中II期患者326人，III期患者288人。614位手术患者中，有104人未接受术后辅助化疗。剩余共有508位患者接受了术后辅助化疗，其中有189位患者首次PAC的时间间隔≥6周;有52位患者术后在外院行PAC，无法获取具体的PAC时间间隔点。最终将剩余267位接受了根治性手术及术后辅助化疗的II/III期直肠癌患者，纳入到本研究中，按照病例组：对照组=1：2的比例进行分组配对，患者的平均年龄为54岁，其中有30%的患者年龄>60岁，男女比例接近1.5：1。极早期化疗组，首次PAC的平均时间间隔为10天，而正常化疗组平均时间间隔为28天。
2.1 PAC时间间隔与存活率
整个随访过程中，共有32位患者失访，其中包括极早期化疗组6名，正常化疗组26名。共有235位患者纳入到预后研究中，极早期化疗组75名，正常化疗组192名。极早期化疗组的3年OS为92.75%，而正常化疗组3年OS为84.34%。同正常化疗组相比，虽然OS无显著差异，但是极早期化疗显示有较好的预后趋势。PFS的研究结果同OS类似，极早期化疗组中达86.96%，而正常化疗组中仅有75.90%，提示有较好的预后趋势，但是两组之间的PFS仍未达统计学差异。
2.2生存质量
整个随访过程中，除外失访以及死亡的患者，将剩余的患者纳入ECOG-PS 评分，进行相关生存质量研究。评分为0-1分者提示生存质量较好，≥2分者提示生存质量较差。统计结果显示同正常化疗组患者相比，极早期化疗组患者的生存质量显著提高。
2.3化疗相关性不良反应
为评估极早期化疗的安全性，我们将化疗相关性三大症状纳入研究：化疗相关性恶心、呕吐(CINV)，化疗相关性腹泻(CTID)，化疗相关性便秘(CIC)。无CTID及CIC症状者称为肛门或造口控便能力良好。结果显示极早期化疗组，化疗相关性不良反应显著下降，且化疗相关性不良反应的等级明显降低，生存质量明显提高。
2.4控便能力
控便能力不良定义为：首次PAC后肛门或造口出现CTID或CIC症状。我们在两组之间分别比较控便能力良好和控便能力不良的患者，因为CTID和CIC的发生率在极早期化疗组均显著降低，所以控便能力不良的发生率在极早期化疗组同样显著降低。
2.5术后并发症
总体研究人群中仅有5.62%的患者出现术后并发症，主要的术后并发症包括：二次手术、肠梗阻、伤口感染、吻合口漏以及肛门坠胀感。结果显示：极早期化疗组和正常化疗组术后并发症的总体发生率相似。
3 讨论
在我们的研究中，我们认为对于II/III期直肠癌患者早期开始PAC，将有更好的长期存活率及更高的生活质量。主要的手术方式有Dixon、Miles和Hartmann，所有手术选择开腹或腹腔镜辅助下切除。所有研究对象经术后病理诊断为II/III期直肠癌，根据不同的参考标准，对人群应用不同的化疗方案。由于吻合口瘘多发生在术后6-8天，为避免这一致命性并发症的发生，我们初步提出2周为极早期化疗的时间间隔，因此病例组的平均时间间隔为10天。相应的，为保证患者在首次PAC前身体充分恢复，我们建议正常组出院后休息2周再行术后化疗，因此对照组的平均时间间隔28天。
本研究仍然具有一定的局限性，例如是单中心和回顾性设计，因此不可避免的产生选择偏倚和回顾偏倚。此外，本研究的主要缺点是，现有数据无法证明极早期化疗可以带来OS和PFS的显著获益，需要更大的随机对照试验来进一步论证这个问题。虽然本研究存在局限性，但是对于身体情况良好的患者，依然建议行术后极早期化疗。
参考文献
本研究的目的在于定量评估II/III期直肠癌患者根治性切除术后，极早期开始PAC的有效性及安全性，分类统计患者3年的相关资料。
1 资料与方法
1.1患者来源
2013年2月至2015年12月，所有就诊于华中科技大学同济医学院附属同济医院胃肠外科的直肠癌患者，所有的研究对象按照参考标准分为两组：极早期化疗组(PAC时间间隔≤2周，75例);正常化疗组(PAC时间间隔3-5周，192例)。
1.2手术方式，术后辅助化疗方案以及随访
所有患者入院后，会完善相关术前准备，之后根据术前检查的结果，行标准化开腹或腹腔镜辅助下全系膜切除术(TME)。主要的手术方式包括：经腹直肠癌根治术(Dixon手术)，腹会阴联合直肠癌根治术(Miles手术)，经腹直肠癌切除、近端造口、远端封闭术(Hartmann手术)。
所有纳入研究的患者手术恢复后，根据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，建议行共计6个月左右的术后辅助化疗。具体化疗方案包括：(1)mFolfox-6：奥沙利铂 85 mg/m2 IV (第一天)， 亚叶酸钙 400 mg/m2 IV(第一天)， 5-氟尿嘧啶 400 mg/m2 IV(第一天)，5-氟尿嘧啶1200 mg/m2/d IV 持续泵注2天(共 2400 mg/m2 持续48小时)，每两周重复一个周期;(2)Xelox：奥沙利铂130 mg/m2 IV(第一天)，卡培他滨 1000mg/m2(2次/天，第一天至第十四天)，每三周重复一个周期;(3)单药治疗：卡培他滨或替吉奥 1000mg/m2(2次/天，第一天至第十四天)，每三周重复一个周期。PAC时间间隔定义为术后第一天至首次化疗当天的时间间隔。
所有納入研究的患者，出院后的第一年每3个月随访一次，第二年每6个月随访一次，第三年每9个月随访一次。行腹部CT增强检查，肠镜检查。观察结果包括肿瘤学结局(死亡、复发)以及患者生存质量。
1.3 结果的评估指标
首次PAC前后的血常规和肝功能，包括白细胞(WBC)、中性粒细胞(N)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，白蛋白(ALB)同样纳入比较以确定极早期化疗的安全性。
2 结果
从2013年2月至2015年12月，本院共有614位直肠癌患者接受了根治性手术切除，其中II期患者326人，III期患者288人。614位手术患者中，有104人未接受术后辅助化疗。剩余共有508位患者接受了术后辅助化疗，其中有189位患者首次PAC的时间间隔≥6周;有52位患者术后在外院行PAC，无法获取具体的PAC时间间隔点。最终将剩余267位接受了根治性手术及术后辅助化疗的II/III期直肠癌患者，纳入到本研究中，按照病例组：对照组=1：2的比例进行分组配对，患者的平均年龄为54岁，其中有30%的患者年龄>60岁，男女比例接近1.5：1。极早期化疗组，首次PAC的平均时间间隔为10天，而正常化疗组平均时间间隔为28天。
2.1 PAC时间间隔与存活率
整个随访过程中，共有32位患者失访，其中包括极早期化疗组6名，正常化疗组26名。共有235位患者纳入到预后研究中，极早期化疗组75名，正常化疗组192名。极早期化疗组的3年OS为92.75%，而正常化疗组3年OS为84.34%。同正常化疗组相比，虽然OS无显著差异，但是极早期化疗显示有较好的预后趋势。PFS的研究结果同OS类似，极早期化疗组中达86.96%，而正常化疗组中仅有75.90%，提示有较好的预后趋势，但是两组之间的PFS仍未达统计学差异。
2.2生存质量
整个随访过程中，除外失访以及死亡的患者，将剩余的患者纳入ECOG-PS 评分，进行相关生存质量研究。评分为0-1分者提示生存质量较好，≥2分者提示生存质量较差。统计结果显示同正常化疗组患者相比，极早期化疗组患者的生存质量显著提高。
2.3化疗相关性不良反应
为评估极早期化疗的安全性，我们将化疗相关性三大症状纳入研究：化疗相关性恶心、呕吐(CINV)，化疗相关性腹泻(CTID)，化疗相关性便秘(CIC)。无CTID及CIC症状者称为肛门或造口控便能力良好。结果显示极早期化疗组，化疗相关性不良反应显著下降，且化疗相关性不良反应的等级明显降低，生存质量明显提高。
2.4控便能力
控便能力不良定义为：首次PAC后肛门或造口出现CTID或CIC症状。我们在两组之间分别比较控便能力良好和控便能力不良的患者，因为CTID和CIC的发生率在极早期化疗组均显著降低，所以控便能力不良的发生率在极早期化疗组同样显著降低。
2.5术后并发症
总体研究人群中仅有5.62%的患者出现术后并发症，主要的术后并发症包括：二次手术、肠梗阻、伤口感染、吻合口漏以及肛门坠胀感。结果显示：极早期化疗组和正常化疗组术后并发症的总体发生率相似。
3 讨论
在我们的研究中，我们认为对于II/III期直肠癌患者早期开始PAC，将有更好的长期存活率及更高的生活质量。主要的手术方式有Dixon、Miles和Hartmann，所有手术选择开腹或腹腔镜辅助下切除。所有研究对象经术后病理诊断为II/III期直肠癌，根据不同的参考标准，对人群应用不同的化疗方案。由于吻合口瘘多发生在术后6-8天，为避免这一致命性并发症的发生，我们初步提出2周为极早期化疗的时间间隔，因此病例组的平均时间间隔为10天。相应的，为保证患者在首次PAC前身体充分恢复，我们建议正常组出院后休息2周再行术后化疗，因此对照组的平均时间间隔28天。
本研究仍然具有一定的局限性，例如是单中心和回顾性设计，因此不可避免的产生选择偏倚和回顾偏倚。此外，本研究的主要缺点是，现有数据无法证明极早期化疗可以带来OS和PFS的显著获益，需要更大的随机对照试验来进一步论证这个问题。虽然本研究存在局限性，但是对于身体情况良好的患者，依然建议行术后极早期化疗。
参考文献
[1] 李春雨，聂敏，路瑶。个体化护理干预对Ⅲ期结肠癌术后化疗患者生存质量的影响.广西医学，2016;38(9)：1331-1333
[2] 崔向丽，许艳妮，徐春敏，赵志刚：化疗相关性腹泻和便秘的诊治.药品评价，2012;09(11)：36-38，42
[3] 张静，陆晔，崔新华，贾志强，邹小华：术后早期化疗对III期结直肠癌患者的研究, http://www.100md.com(肖茜)
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