原发性肝癌的诊断与治疗
原发性肝癌( primary hepatic carcinoma)目前是严重危害人类生命健康的常见恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率呈逐年升高的趋势，发病率位居恶性肿瘤第3位，死亡率居第2位，可发生在任何年龄，男性多于女性，我国男女之比为(3～4):1,年龄以40～55岁为主，恶性程度高，预后差。据世界卫生组织2005年全球肿瘤统计分析表明，目前每年新患肝癌人数为62.6万，死亡59.8万人，我国肝癌占全世界40%～55%，诊治形势十分严峻。我国目前对肝癌的基础理论和病因研究都取得了较大的成绩，肝癌诊治有了较大进展，现简述如下。
1 病因
1.1 肝炎病毒感染 肝癌高发区常为肝炎高发区，肝癌病人中40%有肝炎史。乙肝病毒和丙肝病毒感染与肝癌的发生有密切关系。肝炎与肝癌二者地理分布接近，HBV携带者肝癌发病高于正常人群，肝癌家系中HBV呈聚集现象，肝癌病人中有HBV-DNA整合，分子生物学研究提示：HBV-DNA整合可激活癌基因，并使抑癌基因突变如p53。
1.2 黄曲霉毒素摄入 动物试验表明，小量黄曲霉毒素可导致肝损害，大量可诱发动物肝癌，我国主要粮食黄曲霉污染分布图与肝癌分布趋势基本相同，提示黄曲霉毒素是肝癌的重要致癌因素之一。
1.3 化学物质 如亚硝胺可诱发动物肝癌，亚硝胺富含于腌制食物中和农药中的有机氯杀虫剂及其它化学物。
1.4 其它因素 尚有饮水污染、吸烟、饮酒、寄生虫、性激素、放射性钍、遗传因素等。
目前认为肝癌是多因素协同作用，经多个阶段发展而成，而且不同地区肝癌的病因亦有不同。
2 病理
原发性肝癌的大体类型可分三型：结节型、巨块型、弥漫型，其中以结节型最为常见，可为单个或大小不等多个结节散在肝内，与周围组织分界不清，且多伴有肝硬变。巨块型一般直径超过10 cm，常为单发癌块，也可由许多密集的结节融合而成。弥漫型较少见，癌结节很小，呈灰白色，与肝硬变不易区别，病情发展快，预后极差。70年代以后，由于对肝癌的早期诊断和手术治疗水平的明显提高，又增加了小肝癌型，是指单个癌结节直径在5 cm以下，或两个癌结节体积总和小于5 cm者。现在新的分类为：微小肝癌(直径≤2 cm)，小肝癌(>2 cm,≤5 cm)，大肝癌(>5 cm,≤10 cm)，巨大肝癌(>10 cm)。
原发性肝癌按组织学分型可分为：肝细胞型、胆管细胞型、混合型，以肝细胞型最多见，我国此类型约占90%，胆管细胞癌约占5%，癌组织源于肝内胆管。
原发性肝癌多发生肝内转移。肝细胞癌在发展过程中易侵入门静脉分支并形成门静脉癌栓，引起肝内播散，也可侵入肝静脉，继而播散至全身，以肺转移最多见。也可直接侵犯膈肌或癌细胞脱落植入腹腔。
3 临床表现
原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状，一旦出现症状和体征，多属于中、晚期。有临床症状的肝癌患者，如不治疗，自然病程大约3～6个月。
3.1 肝区疼痛 多为持续性隐痛、钝痛或胀痛以夜间和劳累后加重，疼痛系癌肿迅速生长使肝包膜紧张所致。肝区疼痛部位与病变部位有密切关系。如病变位于右叶，表现为右上腹和右季肋区疼痛，位于左肝则常表现为胃痛，位于膈顶的肿瘤，疼痛可牵扯至右肩或后背部。后期可出现肝区剧痛。
3.2 肝肿大 为中、晚期肝癌最常见的体征。有不少病人是因为自己偶然扪及肝肿大或肝区肿块而成为肝癌的首发症状。肝肿大呈进行性，质地硬，边缘不规则，表面凸凹不平呈大小结节或巨块。
3.3 全身和消化道症状 表现为乏力、消瘦、食欲减退、腹胀等，部分病人可伴有恶心、呕吐、发热、腹泻等。晚期可出现贫血、黄疸、腹水、下肢浮肿、皮下出血及恶病质等。
3.4 肝癌伴随综合征 可有低血糖、红细胞增多、高血钙、高血脂、血小板增多等。
3.5 并发症 多为晚期表现，可成为病人病情急剧恶化或死亡的主要原因。
3.5.1 肝昏迷 常为终末期表现。肝硬化、肿瘤或肿瘤癌栓引起的肝功能衰竭、门脉高压为其病变基础，上消化道出血、电解质紊乱、利尿剂过量应用、放腹水常为诱发因素。可反复发作，预后较差。
3.5.2 上消化道出血 多为肝硬变或门静脉癌栓引起门静脉高压症所致的食管胃底曲张静脉破裂出血，除可引起休克外，较易诱发或加重肝昏迷。
3.5.3 癌肿破裂出血 多因肿瘤迅速增大破溃引起，也可由肿瘤坏死、挤压或外伤所致。肝包膜下破裂表现为肝区突发剧痛、肝脏体积迅速增大，肝区叩痛。窦性破裂则表现为急腹症和休克。经腹腔穿刺结合B超或CT可以明确诊断，大部分病人在短期内死亡。如有手术探查条件，应争取手术切除，对无法或不宜切除者可行破裂修补、肝动脉结扎术等。
4 诊断
肝癌出现了典型症状，诊断并不困难，但往往已属中、晚期。普查是早期发现肝癌的主要途径，甲胎蛋白(AFP)和B超是目前肝癌早期发现的最敏感、方便且经济的监测手段。为使肝癌病人能够得到早期诊断，应强调不受注意的早期症状，如偶然发现上腹部有肿块，右上腹突然剧痛而未能证实为胆道疾病，右肩痛，较固定的进行性肝痛，不明原因的肝脏突然肿大伴有低热、腹泻，过去有肝病突然出现不寻常的肝肿大、消瘦、乏力、纳差而无肝病活动证据等。
4.1 原发性肝癌的定性诊断
4.1.1 血清甲胎蛋白( alphafetoprotein, AFP)测定
是定性诊断的常用方法，阳性率约70%。60年代末应用于临床，至今被认为肝癌最好的标记物，70年代用于自然人群与肝癌高危人群普查，在症状出现前6～12个月作出诊断，可反映病情动态变化和评估疗效，也可以检查出根治切除术后亚临床期复发与转移。如AFP对流免疫电泳持续阳性或定量>500 μg/L，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎性肿瘤等，应考虑原发性肝癌。尽管AFP对原发性肝癌的诊断具有较高的敏感性和特异性，但仍有大约40%的早期肝癌和15%～20%的晚期肝癌患者呈阴性。另外，有个别的肝脏良性占位性疾病患者可见甲胎蛋白水平升高。
近年来，肿瘤标记已从定性诊断向预后预测拓展，从蛋白质水平向分子水平探索。研究表明，肝癌AFP基因的激活可能与抑癌基因p53突变和癌基因c-myc、c-fos等激活有关。尽管在肝癌等多种疾病中血清AFP均可升高，但各种疾病血清AFP的糖链结构不同。近有报道认为如结合型异质体的含量大于等于20%，其术后复发率高。此外，关于AFP-mRNA的研究表明：AFP-mRNA是部分肝癌患者AFP基因表达停留在转录水平的产物，认为外周血AFP-mRNA的阳性表达是预示肝癌发生肝内外转移的重要标志，AFP-mRNA阳性者肝内外转移发生率高，缓解期短，生存率低。
4.1.2 α-L-岩藻糖苷酶(alpha-L-fucosidase, AFU )测定AFU在原发性肝癌患者血清中活性明显升高，其阳性率为81% ，该酶与AFP联合检测有助于肝癌的早期诊断。多数研究表明，作为原发性肝癌标志物的AFU在敏感性和特异性方面与AFP相近，但AFU与AFP在诊断肝癌时有很大的互补性，且AFU活性与肿瘤大小无关，这对于AFP阴性的肝癌患者的诊断更具有意义。
4.1.3 多种肿瘤标志物联合检测AFP、AFU及谷氨酰脯氨酸二肽氨基肽酶(GPDA)的联合检测可使诊断的敏感性有较大提高，但特异性明显降低。, 百拇医药(刘玉河 党相国)
1 病因
1.1 肝炎病毒感染 肝癌高发区常为肝炎高发区，肝癌病人中40%有肝炎史。乙肝病毒和丙肝病毒感染与肝癌的发生有密切关系。肝炎与肝癌二者地理分布接近，HBV携带者肝癌发病高于正常人群，肝癌家系中HBV呈聚集现象，肝癌病人中有HBV-DNA整合，分子生物学研究提示：HBV-DNA整合可激活癌基因，并使抑癌基因突变如p53。
1.2 黄曲霉毒素摄入 动物试验表明，小量黄曲霉毒素可导致肝损害，大量可诱发动物肝癌，我国主要粮食黄曲霉污染分布图与肝癌分布趋势基本相同，提示黄曲霉毒素是肝癌的重要致癌因素之一。
1.3 化学物质 如亚硝胺可诱发动物肝癌，亚硝胺富含于腌制食物中和农药中的有机氯杀虫剂及其它化学物。
1.4 其它因素 尚有饮水污染、吸烟、饮酒、寄生虫、性激素、放射性钍、遗传因素等。
目前认为肝癌是多因素协同作用，经多个阶段发展而成，而且不同地区肝癌的病因亦有不同。
2 病理
原发性肝癌的大体类型可分三型：结节型、巨块型、弥漫型，其中以结节型最为常见，可为单个或大小不等多个结节散在肝内，与周围组织分界不清，且多伴有肝硬变。巨块型一般直径超过10 cm，常为单发癌块，也可由许多密集的结节融合而成。弥漫型较少见，癌结节很小，呈灰白色，与肝硬变不易区别，病情发展快，预后极差。70年代以后，由于对肝癌的早期诊断和手术治疗水平的明显提高，又增加了小肝癌型，是指单个癌结节直径在5 cm以下，或两个癌结节体积总和小于5 cm者。现在新的分类为：微小肝癌(直径≤2 cm)，小肝癌(>2 cm,≤5 cm)，大肝癌(>5 cm,≤10 cm)，巨大肝癌(>10 cm)。
原发性肝癌按组织学分型可分为：肝细胞型、胆管细胞型、混合型，以肝细胞型最多见，我国此类型约占90%，胆管细胞癌约占5%，癌组织源于肝内胆管。
原发性肝癌多发生肝内转移。肝细胞癌在发展过程中易侵入门静脉分支并形成门静脉癌栓，引起肝内播散，也可侵入肝静脉，继而播散至全身，以肺转移最多见。也可直接侵犯膈肌或癌细胞脱落植入腹腔。
3 临床表现
原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状，一旦出现症状和体征，多属于中、晚期。有临床症状的肝癌患者，如不治疗，自然病程大约3～6个月。
3.1 肝区疼痛 多为持续性隐痛、钝痛或胀痛以夜间和劳累后加重，疼痛系癌肿迅速生长使肝包膜紧张所致。肝区疼痛部位与病变部位有密切关系。如病变位于右叶，表现为右上腹和右季肋区疼痛，位于左肝则常表现为胃痛，位于膈顶的肿瘤，疼痛可牵扯至右肩或后背部。后期可出现肝区剧痛。
3.2 肝肿大 为中、晚期肝癌最常见的体征。有不少病人是因为自己偶然扪及肝肿大或肝区肿块而成为肝癌的首发症状。肝肿大呈进行性，质地硬，边缘不规则，表面凸凹不平呈大小结节或巨块。
3.3 全身和消化道症状 表现为乏力、消瘦、食欲减退、腹胀等，部分病人可伴有恶心、呕吐、发热、腹泻等。晚期可出现贫血、黄疸、腹水、下肢浮肿、皮下出血及恶病质等。
3.4 肝癌伴随综合征 可有低血糖、红细胞增多、高血钙、高血脂、血小板增多等。
3.5 并发症 多为晚期表现，可成为病人病情急剧恶化或死亡的主要原因。
3.5.1 肝昏迷 常为终末期表现。肝硬化、肿瘤或肿瘤癌栓引起的肝功能衰竭、门脉高压为其病变基础，上消化道出血、电解质紊乱、利尿剂过量应用、放腹水常为诱发因素。可反复发作，预后较差。
3.5.2 上消化道出血 多为肝硬变或门静脉癌栓引起门静脉高压症所致的食管胃底曲张静脉破裂出血，除可引起休克外，较易诱发或加重肝昏迷。
3.5.3 癌肿破裂出血 多因肿瘤迅速增大破溃引起，也可由肿瘤坏死、挤压或外伤所致。肝包膜下破裂表现为肝区突发剧痛、肝脏体积迅速增大，肝区叩痛。窦性破裂则表现为急腹症和休克。经腹腔穿刺结合B超或CT可以明确诊断，大部分病人在短期内死亡。如有手术探查条件，应争取手术切除，对无法或不宜切除者可行破裂修补、肝动脉结扎术等。
4 诊断
肝癌出现了典型症状，诊断并不困难，但往往已属中、晚期。普查是早期发现肝癌的主要途径，甲胎蛋白(AFP)和B超是目前肝癌早期发现的最敏感、方便且经济的监测手段。为使肝癌病人能够得到早期诊断，应强调不受注意的早期症状，如偶然发现上腹部有肿块，右上腹突然剧痛而未能证实为胆道疾病，右肩痛，较固定的进行性肝痛，不明原因的肝脏突然肿大伴有低热、腹泻，过去有肝病突然出现不寻常的肝肿大、消瘦、乏力、纳差而无肝病活动证据等。
4.1 原发性肝癌的定性诊断
4.1.1 血清甲胎蛋白( alphafetoprotein, AFP)测定
是定性诊断的常用方法，阳性率约70%。60年代末应用于临床，至今被认为肝癌最好的标记物，70年代用于自然人群与肝癌高危人群普查，在症状出现前6～12个月作出诊断，可反映病情动态变化和评估疗效，也可以检查出根治切除术后亚临床期复发与转移。如AFP对流免疫电泳持续阳性或定量>500 μg/L，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎性肿瘤等，应考虑原发性肝癌。尽管AFP对原发性肝癌的诊断具有较高的敏感性和特异性，但仍有大约40%的早期肝癌和15%～20%的晚期肝癌患者呈阴性。另外，有个别的肝脏良性占位性疾病患者可见甲胎蛋白水平升高。
近年来，肿瘤标记已从定性诊断向预后预测拓展，从蛋白质水平向分子水平探索。研究表明，肝癌AFP基因的激活可能与抑癌基因p53突变和癌基因c-myc、c-fos等激活有关。尽管在肝癌等多种疾病中血清AFP均可升高，但各种疾病血清AFP的糖链结构不同。近有报道认为如结合型异质体的含量大于等于20%，其术后复发率高。此外，关于AFP-mRNA的研究表明：AFP-mRNA是部分肝癌患者AFP基因表达停留在转录水平的产物，认为外周血AFP-mRNA的阳性表达是预示肝癌发生肝内外转移的重要标志，AFP-mRNA阳性者肝内外转移发生率高，缓解期短，生存率低。
4.1.2 α-L-岩藻糖苷酶(alpha-L-fucosidase, AFU )测定AFU在原发性肝癌患者血清中活性明显升高，其阳性率为81% ，该酶与AFP联合检测有助于肝癌的早期诊断。多数研究表明，作为原发性肝癌标志物的AFU在敏感性和特异性方面与AFP相近，但AFU与AFP在诊断肝癌时有很大的互补性，且AFU活性与肿瘤大小无关，这对于AFP阴性的肝癌患者的诊断更具有意义。
4.1.3 多种肿瘤标志物联合检测AFP、AFU及谷氨酰脯氨酸二肽氨基肽酶(GPDA)的联合检测可使诊断的敏感性有较大提高，但特异性明显降低。, 百拇医药(刘玉河 党相国)