利钠肽与心血管疾病关系的研究进展
关键词：利钠肽；心房利钠肽；脑利钠肽；C型利钠肽；心血管疾病
中图分类号：R54 文献标志码：A 文章编号：1672—4208(2011)02—0051—02
利钠肽(natriuretie peptide，NP)是近20年发现的一类多肽。国内外文献报道，到目前为止，人类共发现了5种利钠肽，即心房利钠肽(atrial natri—uretic peptide，ANP)、脑利钠肽(brain natriuretic pep—tide，BNP)、C型利钠肽(c—type natriuretic peptide，CNP)、V型利钠肽(ventricle natriuretie peptide，VNP)和D型利钠肽(dendroaspis natriuretic peptide，DNP)。其中，ANP和BNP来源于心脏，有扩张血管、促进利钠、利尿作用。CNP主要来源于血管内皮、脑和肾，调节血管张力。ANP、BNP、CNP与心房颤动(AF)、急性心肌梗死(AMI)、急性冠状动脉综合征(ACS)等密切相关。VNP和DNP至今未在哺乳动物体内发现，相关研究甚少。近年来的研究表明，血浆利钠肽，特别是BNP水平可作为心血管疾病的筛选、诊断、治疗评估及预后估钡0指标。
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1 利钠肽的生物学特性
1.1 利钠肽的结构、来源及体内分布利钠肽家族主要包括ANP、BNP、CNP，其结构上的共同特征是：由17个氨基酸通过两个半胱氨酸残基之间的二硫键连接构成环状结构。人血循环中的ANP是由28个氨基酸构成的多肽，BNP主要由32个氨基酸组成，CNP由32个氨基酸残基组成的多肽。ANP是1 982年由Needleman和Forssmann从大鼠心房细胞分离出来的一种多肽激素，广泛分布于心脏、肺、肾、肾上腺等系统。BNP是1988年由日本学者Sudoh等从猪脑中分离出，BNP广泛分布于脑、脊髓、心、肺等组织。CNP是1990年由日本学者su—doh等从猪脑中分离获得，广泛分布于血管、血液、中枢神经系统等多种组织细胞。
1.2 利钠肽的分泌、降解及生理特性ANP主要由心房肌细胞分泌，BNP主要由心室肌细胞分泌，CNP主要由血管内皮细胞分泌。ANP的降解：(1)与清除受体ANPR—c结合，内在化，经溶酶体水解；(2)酶降解失活：肾组织中性肽链内切酶(或脑腓肽酶)对ANP降解。降解速度：肾>肝>肺>血浆；(3)通过尿、胆汁排泄。BNP降解主要通过两条途径：(1)NPR—c介导的胞吞和溶酶体降解；(2)神经内肽酶的降解。含锌的神经内肽酶24.11(NEP)在体内分布广泛，尤其在肾近曲小管刷状缘最为集中，它通过裂解打开BNP的环状结构使其灭活。CNP清除主要通过两条途径：(1)与NPR—c结合后经内吞和溶酶体酶水解被清除；(2)直接被中性内切酶水解。ANP的主要生理作用是促进利尿和血管扩张，降低心脏负担，而改善心脏功能；BNP的主要生理作用是使血管平滑肌舒张、尿钠增多、外周阻力降低、心输出量降低。最近的研究证实，BNP能阻止心肌细胞的纤维化和平滑肌细胞的增植。有关CNP在心血管疾病中的生理作用报道较少。
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2 利钠肽的心血管作用
2.1 利钠肽与心房颤动 Rossi等观察了二组人群：AF患者和窦性节律者，二组的临床特征、左房负荷、左室射血分数(LVEF)、肺动脉压力及内皮素水平相似。结果发现，高水平的ANP和心房颤动独立相关。目前，关于心房颤动中ANP的激活机制存在有二种解释：(1)心房颤动是一种独立的心房肌病，在衰竭心肌中，伴随着心肌肥厚，ANP基因表达上调，所以ANP分泌增多；(2)G蛋白改变介导ANP的过度分泌。多项研究证实BNP在AF患者中水平高于非AF患者，其机制可能与左室扩大、心房牵张和容量负荷过重有关。一项研究表明，BNP的RNA高表达有关持续性AF的发生有关。并有报道表明BNP水平能预测慢性心力衰竭患者的AF复发、心室按需起搏器(VVI)起搏后发生AF及其栓塞的危险。一项对99例植入VVI起搏器的患者进行了平均5.1年的随访发现，其中发生AF有19例，其血浆BNP水平明显高于未发生AF的80例患者，并进一步证实植入起搏器后血浆BNP>99.0ng/ml为发生AF的独立预告因子。其机制为：植入VVI起搏后，患者丧失房室同步，使心房、心室舒张压力上升，从而引起血浆BNP的升高，故对植入VVI起搏器的患者，在其后1～3个月测定血浆BNP水平，可以预测AF的发生危险。
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2.2 利钠肽与急性心肌梗死AMI后，增高的心脏充盈压、心肌组织损伤伴有心肌细胞内容物外溢等因素，均可刺激心脏分泌ANP、BNP，其水平上升常先于心力衰竭症状、体征的出现，而且其升高的程度与预后直接相关。有人对AMI患者血清BNP及ANP的浓度进行测量。结果显示：AMI患者BNP急剧升高，升高水平与LVEF呈负相关。在AMI早期，BNP可以升高到正常对照组100倍以上，而ANP不变或仅有轻微的升高。
2.3 利钠肽与左心室舒张功能不全有学者报道，BNP不仅对收缩性心力衰竭有极高的诊断价值，而且对单纯舒张功能不全的心力衰竭病人也有极高的诊断价值。研究发现BNP与EF减少有独立相关性，EF减少患者，血浆BNP明显升高，但是当BNP极高(>350pg/m1)可明确排除孤立性舒张功能不全。在Breathing Not Properly Trial中发现：无心功能不全组BNP平均水平为34pg/ml、舒张功能不全组为413pg/ml、收缩功能不全组为821pg/m。将BNP分界值定为100pg/ml，其判定舒张性心功能不全(DHF)的敏感性、阴性预测值以及准确性分别为86%、96%、75%。DHF组与无HF组的BNP水平具有部分重叠，特别是老年女性患者。有关ANP与左心室舒张功能不全报道甚少。
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2.4 利钠肽与急性冠状动脉综合征ACS患者BNP水平升高不仅反映左心室功能的不同程度，而且反映了急性心肌梗死的严重程度，其可能机制是由于心肌缺血导致左室功能不全程度加重。有学者在对ST段抬高和无ST段抬高的急性心肌梗死、不稳定型心绞痛患者的研究中，发现BNP>80pg/ml时，死亡率、心肌梗死再发生率、出现新的心力衰竭和心力衰竭加重的比例均明显升高，并且显著高于BNP<80pg/ml的患者，因此BNP水平可以作为ACS近期和远期风险分级的一个主要指标。它能够很好地对ACS患者进行危险分层。有关ANP与急性冠状动脉综合征报道甚少。
2.5 利钠肽与原发性高血压有研究报道，以RIA法对48例原发性高血压患者、15例临界高血压患者和25例正常血压者的血浆BNP浓度进行测定，结果表明原发性高血压组的平均血浆浓度明显高于临界高血压和正常血压组，并且原发性高血压伴左室肥厚患者的BNP浓度增高更显著(P<0.05)。对6例轻度到中度原发性高血压患者的研究表明，在运动试验过程中采标本，测定其BNP浓度、肺毛细血管楔压(PCWP)，结果显示血浆BNP-浓度在休息时为(14.8±4.1)pg/ml，在运动负荷高峰时达到(40.9+6.5)pg/m1，并且BNP浓度与PC—WP存在负相关性。而ANP与原发性高血压关系不大。
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2.6 CNP与心血管疾病CNP是一种内皮源性舒张因子，可引起静脉和动脉血管舒张，参与调节心血管和体液因子的稳定，抑制平滑肌细胞增殖、迁移及细胞外基质形成，抑制血管内膜及心肌细胞增殖，减少动脉粥样硬化斑块的形成。因而对高血压及心肌肥厚、动脉粥样硬化斑块的发生发展起保护作用。CNP的升高受血管活性物质，如内皮素、血管紧张素Ⅱ等的刺激，故CNP作为一种新的血管活性肽，可以调节血管张力和结构的变化，在维持血管稳态和抑制血管平滑肌及心肌细胞增殖中起重要作用。
3 结语
利钠肽对心血管疾病的临床评估、诊断及预后有很大帮助，可以用来检测疾病的治疗和发展过程，估计疗效。但是各文献提供的利钠肽的正常值和对各种疾病的诊断标准不尽相同，目前需要大规模、双盲的研究提供一个统一的利钠肽的诊断标准，以达到最大限度的特异性和灵敏性。, http://www.100md.com(罗溶 周白丽)
中图分类号：R54 文献标志码：A 文章编号：1672—4208(2011)02—0051—02
利钠肽(natriuretie peptide，NP)是近20年发现的一类多肽。国内外文献报道，到目前为止，人类共发现了5种利钠肽，即心房利钠肽(atrial natri—uretic peptide，ANP)、脑利钠肽(brain natriuretic pep—tide，BNP)、C型利钠肽(c—type natriuretic peptide，CNP)、V型利钠肽(ventricle natriuretie peptide，VNP)和D型利钠肽(dendroaspis natriuretic peptide，DNP)。其中，ANP和BNP来源于心脏，有扩张血管、促进利钠、利尿作用。CNP主要来源于血管内皮、脑和肾，调节血管张力。ANP、BNP、CNP与心房颤动(AF)、急性心肌梗死(AMI)、急性冠状动脉综合征(ACS)等密切相关。VNP和DNP至今未在哺乳动物体内发现，相关研究甚少。近年来的研究表明，血浆利钠肽，特别是BNP水平可作为心血管疾病的筛选、诊断、治疗评估及预后估钡0指标。
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1 利钠肽的生物学特性
1.1 利钠肽的结构、来源及体内分布利钠肽家族主要包括ANP、BNP、CNP，其结构上的共同特征是：由17个氨基酸通过两个半胱氨酸残基之间的二硫键连接构成环状结构。人血循环中的ANP是由28个氨基酸构成的多肽，BNP主要由32个氨基酸组成，CNP由32个氨基酸残基组成的多肽。ANP是1 982年由Needleman和Forssmann从大鼠心房细胞分离出来的一种多肽激素，广泛分布于心脏、肺、肾、肾上腺等系统。BNP是1988年由日本学者Sudoh等从猪脑中分离出，BNP广泛分布于脑、脊髓、心、肺等组织。CNP是1990年由日本学者su—doh等从猪脑中分离获得，广泛分布于血管、血液、中枢神经系统等多种组织细胞。
1.2 利钠肽的分泌、降解及生理特性ANP主要由心房肌细胞分泌，BNP主要由心室肌细胞分泌，CNP主要由血管内皮细胞分泌。ANP的降解：(1)与清除受体ANPR—c结合，内在化，经溶酶体水解；(2)酶降解失活：肾组织中性肽链内切酶(或脑腓肽酶)对ANP降解。降解速度：肾>肝>肺>血浆；(3)通过尿、胆汁排泄。BNP降解主要通过两条途径：(1)NPR—c介导的胞吞和溶酶体降解；(2)神经内肽酶的降解。含锌的神经内肽酶24.11(NEP)在体内分布广泛，尤其在肾近曲小管刷状缘最为集中，它通过裂解打开BNP的环状结构使其灭活。CNP清除主要通过两条途径：(1)与NPR—c结合后经内吞和溶酶体酶水解被清除；(2)直接被中性内切酶水解。ANP的主要生理作用是促进利尿和血管扩张，降低心脏负担，而改善心脏功能；BNP的主要生理作用是使血管平滑肌舒张、尿钠增多、外周阻力降低、心输出量降低。最近的研究证实，BNP能阻止心肌细胞的纤维化和平滑肌细胞的增植。有关CNP在心血管疾病中的生理作用报道较少。
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2 利钠肽的心血管作用
2.1 利钠肽与心房颤动 Rossi等观察了二组人群：AF患者和窦性节律者，二组的临床特征、左房负荷、左室射血分数(LVEF)、肺动脉压力及内皮素水平相似。结果发现，高水平的ANP和心房颤动独立相关。目前，关于心房颤动中ANP的激活机制存在有二种解释：(1)心房颤动是一种独立的心房肌病，在衰竭心肌中，伴随着心肌肥厚，ANP基因表达上调，所以ANP分泌增多；(2)G蛋白改变介导ANP的过度分泌。多项研究证实BNP在AF患者中水平高于非AF患者，其机制可能与左室扩大、心房牵张和容量负荷过重有关。一项研究表明，BNP的RNA高表达有关持续性AF的发生有关。并有报道表明BNP水平能预测慢性心力衰竭患者的AF复发、心室按需起搏器(VVI)起搏后发生AF及其栓塞的危险。一项对99例植入VVI起搏器的患者进行了平均5.1年的随访发现，其中发生AF有19例，其血浆BNP水平明显高于未发生AF的80例患者，并进一步证实植入起搏器后血浆BNP>99.0ng/ml为发生AF的独立预告因子。其机制为：植入VVI起搏后，患者丧失房室同步，使心房、心室舒张压力上升，从而引起血浆BNP的升高，故对植入VVI起搏器的患者，在其后1～3个月测定血浆BNP水平，可以预测AF的发生危险。
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2.2 利钠肽与急性心肌梗死AMI后，增高的心脏充盈压、心肌组织损伤伴有心肌细胞内容物外溢等因素，均可刺激心脏分泌ANP、BNP，其水平上升常先于心力衰竭症状、体征的出现，而且其升高的程度与预后直接相关。有人对AMI患者血清BNP及ANP的浓度进行测量。结果显示：AMI患者BNP急剧升高，升高水平与LVEF呈负相关。在AMI早期，BNP可以升高到正常对照组100倍以上，而ANP不变或仅有轻微的升高。
2.3 利钠肽与左心室舒张功能不全有学者报道，BNP不仅对收缩性心力衰竭有极高的诊断价值，而且对单纯舒张功能不全的心力衰竭病人也有极高的诊断价值。研究发现BNP与EF减少有独立相关性，EF减少患者，血浆BNP明显升高，但是当BNP极高(>350pg/m1)可明确排除孤立性舒张功能不全。在Breathing Not Properly Trial中发现：无心功能不全组BNP平均水平为34pg/ml、舒张功能不全组为413pg/ml、收缩功能不全组为821pg/m。将BNP分界值定为100pg/ml，其判定舒张性心功能不全(DHF)的敏感性、阴性预测值以及准确性分别为86%、96%、75%。DHF组与无HF组的BNP水平具有部分重叠，特别是老年女性患者。有关ANP与左心室舒张功能不全报道甚少。
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2.4 利钠肽与急性冠状动脉综合征ACS患者BNP水平升高不仅反映左心室功能的不同程度，而且反映了急性心肌梗死的严重程度，其可能机制是由于心肌缺血导致左室功能不全程度加重。有学者在对ST段抬高和无ST段抬高的急性心肌梗死、不稳定型心绞痛患者的研究中，发现BNP>80pg/ml时，死亡率、心肌梗死再发生率、出现新的心力衰竭和心力衰竭加重的比例均明显升高，并且显著高于BNP<80pg/ml的患者，因此BNP水平可以作为ACS近期和远期风险分级的一个主要指标。它能够很好地对ACS患者进行危险分层。有关ANP与急性冠状动脉综合征报道甚少。
2.5 利钠肽与原发性高血压有研究报道，以RIA法对48例原发性高血压患者、15例临界高血压患者和25例正常血压者的血浆BNP浓度进行测定，结果表明原发性高血压组的平均血浆浓度明显高于临界高血压和正常血压组，并且原发性高血压伴左室肥厚患者的BNP浓度增高更显著(P<0.05)。对6例轻度到中度原发性高血压患者的研究表明，在运动试验过程中采标本，测定其BNP浓度、肺毛细血管楔压(PCWP)，结果显示血浆BNP-浓度在休息时为(14.8±4.1)pg/ml，在运动负荷高峰时达到(40.9+6.5)pg/m1，并且BNP浓度与PC—WP存在负相关性。而ANP与原发性高血压关系不大。
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2.6 CNP与心血管疾病CNP是一种内皮源性舒张因子，可引起静脉和动脉血管舒张，参与调节心血管和体液因子的稳定，抑制平滑肌细胞增殖、迁移及细胞外基质形成，抑制血管内膜及心肌细胞增殖，减少动脉粥样硬化斑块的形成。因而对高血压及心肌肥厚、动脉粥样硬化斑块的发生发展起保护作用。CNP的升高受血管活性物质，如内皮素、血管紧张素Ⅱ等的刺激，故CNP作为一种新的血管活性肽，可以调节血管张力和结构的变化，在维持血管稳态和抑制血管平滑肌及心肌细胞增殖中起重要作用。
3 结语
利钠肽对心血管疾病的临床评估、诊断及预后有很大帮助，可以用来检测疾病的治疗和发展过程，估计疗效。但是各文献提供的利钠肽的正常值和对各种疾病的诊断标准不尽相同，目前需要大规模、双盲的研究提供一个统一的利钠肽的诊断标准，以达到最大限度的特异性和灵敏性。, http://www.100md.com(罗溶 周白丽)